Sindrom “Fragilnog X”
Ovaj sindrom je najčešći uzrok mentalne retardacije, sa inci- dencijom 1 : 2000. Odlikuju ga kraniofacijalna dismorfija [duga glava; istaknuto čelo, vilice i velike uši); makroorhidizam sa zapre- minom mošnica dva puta većom od očekivane; blag poremećaj na vezivnom tkivu (laksitet zglobova i prolaps mitralnih zalistaka) i neurobihevioralni poremećaji koji uključuju mentalnu retardaciju (od blage do naglašene), kao i autistične poremećaje.
Kod sindroma “Fragilno X” pod mikroskopom izgleda da distalni region hromosoma X ima prekid – odatle termin Fragilno X. U regionu Xq27 nalazi se repeticija tripleta u čiji sastav ulaze citozin i dva guanina (-CGG-). Javlja se u okviru CpG ostrva koji je deo promotor- skog regiona onog gena koji se naziva FMR-1 (Fragile X Mental Retardation-1). Kod zdravih osoba koje u porodici nemaju istoriju “fragilno X”, broj -CGG- ponavljanja kreće se od 0 do 45, a kod najvećeg broja ljudi između 25 i 35. Kod osoba sa sindromom “fragilno X”, broj ovih ponovaka uvek je veći od 230; za takve ljude se kaže da nose “punu mutaciju”. Između ove dve kategorije nalazi se treća grupa ljudi boji imaju između 57 i 230 ponovaka tripleta -CGG-. Mada su po feno- tipu ovi ljudi normalni, za njih se kaže da su nosioci premutacije.
«• |
Molekulski mehanizam zastupljen u sindromu fragilnog X izgleda da je posledica nemogućnosti ekspresije proteinskog proizvoda gena FMR-1. Ovaj protein naziva se FMRP [Fragile X mental retar- dation protein). FMRP je protein nosač koji u ranoj fazi razvoja embriona prenosi iRNK između jedra i citoplazme u centralnom nervnom sistemu i drugim regionima (npr. testisi u razvoju). Ovaj protein se proizvodi kod zdravih osoba i nosilaca premutacije. Kod
osoba sa punom mutacijom FMRP se ne stvara i njegova transkripcija je blokirana usled metilađje velikog broja -CGG- ponovaka u CpG ostrvu (epigenetski fenomen). Izgleda da sindrom fragilnog X nastaje kao rezultat “loss of function” mutacije, mutacije u kojoj dolazi do gubitka funkcije, odnosno do nemogućnosti ekspresije FMRP usled metilacije promotorske sekvence.
Većina dece sa sindromom fragilnog X rađa se od roditelja kod kojih prethodno nije bilo mentalnih retardacija. Kod žena koje su nosioci premutacije ekspanzija broja -CGG- ponavljanja odvija se za vreme gametogeneze. Kod deteta uzrok ove ekspanzije, koja može biti dramatična, sa porastom broja ponovaka od 100 do 500 ili više, nije jasan.
