Epileptični status (status epilepticus)

Pojedinačni epileptički napadi uobiča­jeno traju kratko i imaju tendenciju da spontano prestaju. Veoma retko pojedi­načni napadi traju duže od nekoliko mi­nuta. U slučajevima kada postoji tenden­cija ka spontanom nastavljanju napada, reč je o epileptičkom statusu. Generalizo-vani toničko-klonički status obuhvata niz napada između kojih je bolesnik u komi i ima vegetativne poremećaje. U opštem slučaju, koji je primenjiv za sve tipove napada, pod epileptičkim statusom se podrazumeva stanje u kome epileptička aktivnost traje tokom 30 minuta ili du­že, što uzrokuje širok spektar kliničkih simptoma sa veoma raznovrsnom patofiziološkom, anatomskom i etiološkom osnovom.

Ukoliko se status javi u kući bolesnika, njegovo trajanje je po pravilu mnogo du­že od 30 minuta pre nego što dođe u kon­takt sa kvalifikovanim osobljem koje mo­že da primeni adekvatne terapijske postupke, čime je i vremenski uslov iz de­finicije zadovoljen. Međutim, ukoliko se produženi epileptički napad odvija unutar zdravstvene ustanove, svako trajanje napa­da duže od nekoliko minuta nameće potre­bu da se započne njegovo lečenje kao da je reč o epileptičkom statusu. Uočavanje ove realnosti dovelo je do redefinicije sta­tusa koja predviđa kraći period trajanja na­pada pre nego što se postavi dijagnoza sta­tusa koja opravdava intenzivno lečenje. Po tom shvatanju, generalizovani, konvulziv-ni epileptički status kod odraslih i starije u antiepileptičkoj medikaciji i interkurent-ne infekcije sa febrilnim stanjem, zloupotre­ba alkohola, neredovan režim spavanja, opterećenje organizma vodom, uzimanje nekih lekova, premor i dr.

Na osnovu navedenih raspodela, kod odraslih, ukoliko je bolesnik u inicijalnom statusu, očekujemo da 1/3 svih uzroka čine cerebrovaskularne bolesti (36,2%), 1/3 ekspanzivne lezije mozga, alkoholi­zam, infekcije mozga i metabolički uzro­ci, dok preostalu 1/3 čine svi ostali uzro­ci. Ukoliko je bolesnik u interkurentnom statusu, očekujemo da 1/2 svih uzroka predstavljaju provokacioni faktori u sklo­pu prethodne epilepsije (prekid ili ne­uzimanje lekova, febrilnost, nespavanje i si.), 1/3 kriptogeni uzroci, a preostalu 1/7 svi ostali uzroci. Ukoliko je bolesnik u inicijalnom statusu, verovatnoća je 60% da je uzrok akutni simptomatski, 30% da je hronični simptomatski i 10% da je kriptogen.

Konkretan uzrok koji dovodi do statusa epileptikusa, a takode i sam način ispolja-vanja statusa, zavise od starosti bolesnika. Status epileptikus se najčešće javlja u ra­nom detinjstvu odnosno kod dece mlade od godinu dana.

U neonatalnom periodu oko 50-60% slučajeva je uzrokovano akutnim simp-tomatskim uzrocima: hipoksično-ishemič-nom encefalopatijom, metaboličkim pore­mećajima, infekcijama CNS-a, intrakrani-jalnim hemoragijama i kongenitalnim malformacijama, dok kod oko 30% sluča­jeva uzrok ostaje kriptogen. Kod dece mla­đe od 1 godine, 1/4 slučajeva izazvana je infekcijom CNS-a (najčešće bakterijskom), 1/4 metaboličkim poremećajima (hipona-tremija usled intoksikacije vodom, hipo­glikemija, hipokalcemija), 1/4 ostalim akut­nim uzrocima i 1/4 kriptogenim uzrocima. Kod dece starosti između 1 i 3 godine, 50% statusa je izazvano inicijalnim akutnim uzrocima, među kojima je najčešći inicijal­ni status u sklopu sistemske infekcije. Kod ostalih 50% bolesnika status je izazvan raznim neakutnim uzrocima među kojima je najčešći pojedinačni uzrok – interku-rentni status provociran febrilnim stanjem u sklopu sistemske infekcije kod dece sa prethodnom kriptogenom ili hroničnom simptomatskom epilepsijom. Kod bolesni­ka starijih između 3 i 16 godina, 25% epizoda statusa je izazvana akutnim uzro­cima. Kod ostalih 75% bolesnika uzroci statusa su razni neakutni uzroci među kojima je najčešći pojedinačni uzrok inter-kurentni status kod bolesnika sa neade­kvatno lečenom prethodnom kriptogenom ili hroničnom simptomatskom epilepsijom. Oko 55% bolesnika ima neku od trajnih ne­uroloških ili kognitivnih nenormalnosti kao posledicu prethodno pretrpljenih ošteće­nja. Kod odraslih bolesnika (između 16. i 65. godine), najčešći uzroci su kriptogen (34,9%), akutni infarkt mozga (6,6%), post­traumatski (5,6%), stari infarkt mozga (4,9%), alkoholizam (4,7%), stari meningoencefalitis (3,6%), perinatalna povreda (3%), idiopatski (2,6%), metastaze u mozgu (2,6%), sclerosis multiplex (2,5%) i ostali uzroci (28,9%). Kod bolesnika starijih od 60 godina, najčešći uzrok su cerebrovasku­larne bolesti (35%), povrede mozga (21%), metabolički faktori (10%), tumori mozga (8%), infekcije mozga (2%) i razni multifak-torijalni uzroci (11%). 

Klasifikacija statusa

Najčešći tipovi statusa su generalizovani toničko-klonički (78%), parcijalni motor­ni (10%) i nekonvulzivni (10%) status. 

Fiziološke promené u statusu

Epileptički status je po pravilu praćen promenama fizioloških paramatera u vidu hipotenzije, hipoksije i hiperpireksije sa posledičnim oštećenjem osetljivih struktu­ra mozga, a posebno Purkinjeovih ćelija u malom mozgu i neurona u neokorteksu i hipokampusu. Na osnovu stepena kom-penzovanosti fizioloških poremećaja, pro­mené tokom generalizovanog konvulziv-nog statusa mogu da se podele u dva stadij uma:

1. rani (kompenzovani),
2. kasni (dekompenzovani) stadijum.

Prelazak u dekompezovanu fazu zavisi od etiologije statusa, snage konvulzija, pri-menjene terapije i pojave komplikacija sta­tusa. Dekompenzovani stadijum može da nastupi najranije već posle 30 minuta od početka statusa, iako se u mnogim sluča­jevima ne javlja ni posle mnogo sati nepre­kidnih konvulzija. Tokom kompenzovane faze dolazi do skoka arterijskog krvnog pritiska, povećanja protoka krvi kroz mo­zak, intrakranijalne hipertenzije, pada par­cijalnih pritisaka 0₂ i C0₂, povećanja ste­pena metabolizma i laktatne acidoze. Moždani metabolizam je višestruko pove­ćan, ali je kapacitet fizioloških mehaniza­ma dovoljan da zadovolji sve energetske zahteve. Osnovne fiziološke promené ko­je ovo obezbeduju jesu značajno poveća­ni moždani protok krvi koji doprema hran-ljive materije za povećani metabolizam. Tokom dekompenzovane faze dolazi do gubitka autoregulacije, tako da veoma po­većane metaboličke potrebe ne mogu da se zadovolje zbog nemogućnosti dopremanja kiseonika i hranljivih supstanci krvo­tokom. U vezi sa tim dolazi do hipoksije, izmene sastava ekstracelularne i intracelu-larne sredine, hipoglikemije, hipertermije, hipotenzije i kardiovaskularnog kolapsa. Izgleda da se moždano oštećenje odvija tokom ove faze. Autonomne promené su i dalje prisutne, dok se kardiorespiratorna funkcija progresivno smanjuje i ne uspeva da zadovolji metaboličke potrebe. Ukoliko se razvitak ovih komplikacija spreči neuro-mišićnom blokadom i arteficijalnom venti­lacijom, stepen oštećenja moždanih struk­tura se značajno smanjuje, a oštećenja Purkinjeovih ćelija više nema. Oštećenja koja zaostanu mogu da se pripišu isključi­vo dugotrajnoj električnoj aktivnosti neu­rona. 

Lečenje statusa

Generalizovani konvulzivni epileptički status jeste najurgentnije neurološko stanje u kome je upravo medikamentna terapija presudna za njegov brz prekid. Lečenje statusa obuhvata kompleksni niz postupa­ka medu kojima su najvažniji održavanje vitalnih funkcija, medikamentno lečenje i dijagnostikovanje i lečenje osnovnog obo­ljenja i provokacionih faktora koji su dove­li do epizode statusa. S obzirom da je pri-mena antistatusnih lekova skopčana sa neželjenim dejstvima, neophodno je da se postavi pouzdana dijagnoza statusa.

Da bi antistatusni lek bio u potpunosti efikasan najbolje je da se primeni na sa­mom početku statusa. Međutim, idealan lek potpunu efikasnost mora da prikaže i ako se primenjuje u bilo kom trenutku statusa. Da bi lek bio efikasan mora da se primeni:

1. isključivo intravenskim putem,
2. u dovoljno velikoj dozi,
3. dovoljno brzo.

Kombinacija intravenske primene po-drazumeva dovoljno velike doze date do­voljno velikom brzinom i naziva se intra-venska doza opterećenja – lek za lečenje epileptičkog statusa. Svrha doze optereće­nja jeste da se u vrlo kratkom vremenskom periodu postignu visoke i terapijski efika­sne koncentracije leka u plazmi i mozgu, da se zasite eliminacioni mehanizmi i usposta­vi stabilna farmakokinetika na nivou održa­vanja terapijski efikasne koncentracije leka u plazmi. Potom može da se nastavi terapi­ja prosečnom dozom održavanja antiepi-leptičkog leka. 

Lekovi za inicijalno tečenje statusa

Ne postoji jedinstven stav o tome koji je najbolji antiepileptički lek za inicijalno le-čenje statusa. Najčešće upotrebljavani le­kovi su benzodiazepini, fenitoin i berbitu-rati. Lorazepam je benzodiazepin koji poseduje veliku efikasnost u lečenju epi-Ieptičkog statusa i povoljne farmakokinet-ske karakteristike. Primenjuje se u vidu in-travenske bolusne injekcije u dozi od 0,1 mg/kg, brzinom do 2 mg/min. Uobičajena doza kod odraslih je 4-8 mg u sporom in-travenskom bolusu. Prednosti lorazepama su relativno velika efikasnost, brzo nastu­panje dejstva, odsustvo redistribucije, du­gačak antikonvuzivni efekat, relativno ma­nja učestalost provociranja respiratorne depresije u poredenju sa drugim benzodi-azepinima i praktičnost primene. Nedosta­ci su hemijska nestabilnost, postojanje pla­toa efikasnosti, postepen razvoj tolerancije i potreba za paralelnom primenom antie-pileptika I reda (fenobarbiton, fenitoin). Diazepam je dugo bio lek koji se najviše koristio za lečenje epileptičkog statusa. Uobičajena doza diazepama za inicijal­no lečenje statusa je 10-20 mg brzinom 2-5 mg/min. Ukoliko dođe do recidiva napada, može da se primeni intraven-ska infuzija diazepama u dozi od 8 do 10 mg/sat. Prednosti diazepama su relativ­no velika efikasnost, brzo nastupanje dej­stva (unutar 1. minuta) i praktičnost za pri-menu. Nedostaci su postojanje platoa efikasnosti, brz razvoj tolerancije, velika redistribucija, velika sklonost ka izazivanju respiratorne depresije, slaba rastvorljivost u vodi i slaba resorpcija posle intramuskularne injekcije, zbog čegaNcst^€pam sve rede koristi za inicijalno lečenje statusa. Midazolam je benzodiazepam koji se do­bro rastvara i u vodi i u mastima. Doza mi-dazolama u vidu pojedinačne injekcije iz­nosi 2,5-15 mg, brzinom 2,5-5 mg/minut. U intravenskoj infuziji doziranje se najbo­lje sprovodi titriranjem prema željenom učinku, odnosno prema neželjenim dej-stvima. Titriranje doze zahteva stalno pri­sustvo kvalifikovane osobe koja podešava brzinu infuzije u zavisnosti od kontrole napada i izazvane respiratorne depresije. Prednosti midazolama su velika efikasnost (koja zavisi od primenjene doze), brzo na­stupanje dejstva, sporije nastupanje tole­rancije u poredenju sa drugim benzodiaze-pinima, retko izazivanje hipotenzije (u poredenju sa anesfetičkim barbituratima) i dobra rastvorljivost u vodi (mogućnost po­uzdane intramuskularne primene). Nedo­staci su izražena sklonost ka depresiji di­sanja, komplikovano doziranje koje zahteva titriranje doze, razvijanje toleran­cije (posle više dana) i potreba za paralel­nom primenom antiepileptika I reda (feno­barbiton, fenitoin). Fenitoin je više od 30 godina smatran najboljim lekom za lečenje statusa, ali je potisnut u drugi plan posle otkrića da je efikasan kod manje od 50% bolesnika sa statusom pri inicijalnoj prime­ni. Uobičajena doza fenitoina iznosi 20 mg/kg telesne mase, brzinom koja ne pre-vazilazi 50 mg/minut. U slučaju nastavka napada, doza može da se poveća do ukup­ne doze od 30 mg/kg. Prednosti fenitoina su odsustvo depresije stanja svesti i disa­nja (važno kod trauma mozga). Nedostaci su relativno slaba efikasnost (oko 50% pre­kinutih statusa), slaba rastvorljivost u vo­di, nemogućnost brze primene, sporo pro­diranje u mozak, sporo nastupanje dejstva, pogoršavanje apsansnih i nekonvulzivnih statusa u sklopu primarno generalizovanih epilepsija i komplikovano pripremanje ras­tvora za infuziju. Fosfenitoin je dinatrijum fosfatni estar fenitoina koji se u krvotoku i tkivima hidrolizuje široko rasprostranje­nim cirkulišućim fosfatazama do fenitoina, sa poluvremenom od 8,4 minuta posle in-travenskog i 32,7 minuta posle intramusku-larne primene. Fosfenitoin i fenitoin su delotvorni u ekvimolarnom odnosu, dok je težinski odnos 1,5 : 1 u korist fosfofenito-ina. Doza fosfenitoina se izražava kao ekvivalent dozi fenitoina. Osnovna pred­nost fosfenitoina u odnosu na fenitoin je­ste velika rastvorljivost u vodi, što omogu­ćava bržu primenu intravenske infuzije i laku i sigurnu intramuskularnu primenu, dok je glavni nedostatak značajno viša ce-na leka. Efikasan je za ceo spektar epilep-tičkih manifestacija parcijalnih napada -od prevencije, preko pojedinačnog napa­da, serije napada do epileptičkog statusa. Fenobarbiton se dugo primenjivao za leče-nje statusa i kod dece i kod odraslih, iako je o tome postojalo malo stručnih saopšte-nja. Najčešće doza fenobarbitona iznosi 10-20 mg/kg, što kod većine ljudi iznosi 1000-2000 mg. Brzina primene ne treba da prevazilazi brzinu od 100 mg/minut da bi se izbegla potencijalna hipotenzija. Pred­nosti fenobarbitona su: velika efikasnost, odsustvo platoa efikasnosti, odsustvo raz­voja tolerancije na antiepileptički efekat, praktičnost za primenu, mogućnost oralne, intramuskularne ili intravenske primene i niska cena. Nedostaci fenobarbitona su depresija stanja svesti (ne savetuje se kod svesnih bolesnika), rizik od depresije disa­nja (retko) kao i mogućnost hipotenzije (retko). 

Terapijski protokoli za lečenje epileptičkog statusa

Epileptički status je urgentno medicin­sko stanje i lečenje mora da se sprovodi po unapred pripremljenom terapijskom protokolu koji podrazumeva osnovne i al­ternativne terapijske postupke. Zbog raz­ličitog odnosa efikasnosti i neželjenih dej-stava pojedinih lekova postoji veći broj pogodnih terapijskih protokola. Terapijski protokol obuhvata taksativno navedene