Tulip – lek koji se koristi za smanjivanje masnoće 

Čitav niz kliničkih ispitivanja pokazao je da povišeni nivoi ukupnog holesterola, LDL-holesterola i apoproteina B promovišu proces humane ateroskleroze. Isto tako, smanjeni nivoi HDL – holesterola (i njegov transportni kompleks, apo A) povezani su sa razvojem ateroskleroze.

Epidemiološke studije su utvrdile da kardiovaskularni morbiditet i mortalitet variraju direktno s nivoom ukupnog holesterola i LDL holesterola, a obrnuto su srazmerni sa nivoom HDL holesterola. Dejstvo povećanja nivoa HDL holesterola i smanjenje nivoa TG na rizik od koronarnog i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta nije utvrđeno.

Atorvastatin smanjuje nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola i apoproteina B kod pacijenata sa homozigotnom i heterozigotnom porodičnom hiperlipoproteinemijom, primarnom ¡hiperholesterolemijom i mešanom hiperlipidemijom. On smanjuje i nivoe VLDL holesterola i TG i dovodi do povećanja HDL holesterola i apolipoproteina A-1. Atorvastatin smanjuje nivoe ukupnog holesterola, LDL holesterola, VLDL holesterola, apo B, TG i ne-HDL holesterola, a povećava nivoe HDL holesterola kod pacijenata sa izolovanom hipertrigliceridemijom. On smanjuje nivoe holesterola srednje gustine (IDL holesterol) kod pacijenata s disbetalipoproteinemijom. Dejstvo atorvastatina na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije utvrđeno.

Kao i LDL holesterol, lipoproteini obogaćeni holesterolom bogati trigliceridima, uključujući VLDL holesterol, holesterol srednje gustine (IDL holesterol) i njihovi ostaci takođe promovišu proces ateroskleroze. Povišeni nivoi triglicerida u plazmi se često nalaze i u trijadi sa niskim nivoima HDL holesterola i malim česticama LDL, kao i u kombinaciji sa ne-lipidnim metaboličkim faktorima rizika za koronarnu srčanu bolest. Kao takvi, nivoi ukupnih TG u plazmi nisu se dosledno pokazali kao nezavisni faktor rizika za razvoj koronarne srčane bolesti. Štaviše, nezavisno dejstvo povišenih nivoa HDL holesterola ili snižavanja nivoa TG na rizik od koronarnog i kardiovaskularnog morbiditeta nije utvrđen, i Atorvastatin kao i neki od njegovih metabolita su farmakološki aktivni kod ljudi. Jetra je primarno mesto delovanja i osnovno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL.

Tablete Tulip® 10 mg i 20 mg smanjuju nivoe ukupnog holesterola za 29% odnosno 33%, nivoe LDL holesterola za 39% odnosno 43%, nivoe apolipoproteina B za 32% odnosno 35% i TG za 14% odnosno 26%. Nivoi HDL holesterola se povećavaju za 6% odnosno 9%: Smanjenje LDL holesterola više zavisi od doze nego od koncentracije leka u organizmu. Individualno određivanje doziranja ovog leka treba da se zasniva na terapijskom odgovoru pacijenta.

FARMAKOKINETIKA 

Atorvastatin se brzo apsorbuje po oralnom unošenju. Maksimalne koncentracije u plazmi beleže se već posle 1-2 sata. Obim apsorpcije povećava se proporcionalno sa dozom atorvastatina. Apsolutna biološka raspoloživost atorvastatina (osnovnog leka) je približno 14%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze iznosi približno 30%. Niska sistemska raspoloživost se pripisuje pre-sistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru, lako hrana smanjuje brzinu za približno 25%, a obim apsorpcije atorvastatina za približno 9%, što se procenjuje po vrednosti Cmax i AUC, smanjenje LDL- holesterola je slično kada se atorvastatin daje sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su niže (za oko 30% za Cmax i AUC) po večernjem davanju ovog leka (u poređenju sa jutarnjom dozom). Međutim, smanjenje LDL-holesterola je isto, nezavisno od doba dana kada se ovaj lek uzima.

Distribucija

Srednja zapremina distribucije atorvastatina je približno 381 litar. Atorvastatin se >98% vezuje za proteine plazme. Odnos krv/ plazma od oko 0,25 ukazuje na lošu penetraciju ovog leka u crvena krvna zrnca. Na osnovu posmatranja kod pacova, atorvastatin se verovatno izlučuje i u majčino mleko.

Metabolizam

Atorvastatin se ekstenzivno metaboliše u orto- i parahidroksilirane derivate i razne produkte beta-oksidacije. In vitro inhibicija HMG- CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranih metabolita ekvivalentna je inhibiciji atorvastatina. Približno 70% inhibitorne aktivnosti HMG- CoA reduktaze pripisuje se aktivnim metabolitima. In vitro ispitivanja ukazuju na značaj metabolizma atorvastatina od strane citohroma P450 3A4, u skladu sa povećanim koncentracijama atorvastatina u plazmi ljudi po paralelnom davanju eritromicina, koji je poznati inhibitor ovog izoenzima. Kod životinja, orto-hidroksi metabolit trpi dalju glukuronidaciju.

Izlučivanje

Atorvastatin i njegovi metaboliti se eliminišu prvenstveno u žuči po hepatičkom i/ili ekstrahepatičkom metabolizmu. Međutim, ovaj lek izgleda se ne podvrgava enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednji polu- život eliminacije u plazmi za atorvastatin kod ljudi iznosi približno 14 ii časova, ali je poluživot inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze 20 do 30 časova zbog doprinosa aktivnih metabolita. Manje od 2% uzete doze atorvastatina se javlja u urinu po oralnom unošenju.

Posebne populacije

Gerijatrijska

Koncentracije atorvastatina u plazmi su veće (približno 40% za Cmax i 30% za AUC) kod zdravih ispitanika starijeg životnog doba (65>godina starosti) nego kod mlađih odraslih. Smanjenje LDL holesterola se poredi sa onim koje se beleži kod mlađih populacija pacijenata kojima se daje jednaka doza atorvastatina.

Deca

Nema raspoloživih podataka o farmakokinetičkim svojstvima ovog leka kod dece.

Pol

Koncentracije atorvastatina u plazmi žena razlikuju se od koncentracija kod muškaraca (približno 20% veće za Cmax i 10% niže za AUC). Međutim, nema klinički značajne razlike u smanjenju LDL holesterola tokom terapije atorvastatinom između žena i muškaraca.

Bubrežna insuficijencija

Bubrežne bolesti nemaju uticaja na koncentracije u plazmi niti na smanjenje LDL holesterola po uzimanju atorvastatina. Prema tome, nije neophodno podešavanje doze atorvastatina kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom.

Hemodijaliza

lako nisu obavljanja ispitivanja kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, ne očekuje se da hemodijaliza značajnije poveća klirens atorvastatina budući da se ovaj lek ekstenzivno vezuje za proteine plazme.

Hepatička insuficijencija

Kod pacijenata sa hroničnim alkoholnim oboljenjem jetre, koncentracija atorvastatina je znatno povišena. I Cmax i AUC su četiri puta veće kod pacijenata sa oboljenjem Čajlds-Pu A. Cmax i AUC su približno 16, odnosno 14 puta povećani kod pacijenata obolelih od Čajlds-Pu A bolesti.

INDIKACIJE

•  Primarna hiperholesterolemija (Fredrikson tip Ha)
•  Kombinovana hiperlipidemija (Fredrikson tip I lb)

•  Heterozigotna i homozigotna porodična hiperholesterol­emija.

Korišćenje ovog leka je i nd i kova no kao dodatak režimu ishrane u cilju smanjenja nivoa ukupnog holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B i triglicerida, kada dijetom nisu postignuti zadovoljavajući rezultati.

DOZIRANJE I PRIMENA

Pre uzimanja Tulip® tableta, pacijenta treba staviti na dijetu za snižavanje holesterola i ovu dijetu treba sprovoditi tokom celokupnog trajanja terapije sa Tulip®. Preporučena početna doza atorvastatina je 10 mg jednom dnevno.

Lečenje je individualno i zavisi od ciljnog nivoa holesterola i efikasnosti ovog leka. Početna doza iznosi 10 mg/dan i lek se uzima nezavisno od unosa hrane. Dozu treba individualno povećavati u intervalima od 4 nedelje do 40 mg/dan. U izuzetnim slučajevima se doza atorvastatina može povećati do najviše 80 mg dnevno. Primarna hiperholesterolemija i mešana hiperlipidemija Odrasli

Pacijentu se može dnevno davati između 10 i 80 mg ovog leka. Posle dve do četiri nedelje terapije i/ili po titraciji Tulip®, treba proveriti nivoe lipida i u skladu sa nalazima podesiti dozu.

Deca uzrasta od 10 do 17 godina

•  Doze atorvastatina iznad 20 mg dnevno nisu bile ispitivane, pa se zbog toga i ne preporučuju.

Porodična heterozigotna hiperholesterolemija Odrasli

•  Početna doza Tulip® je 10 mg dnevno i može se povećati do 80 mg dnevno.

Deca uzrasta od 10 do 17 godina:

•  Početna doza iznosi 10 mg/dan. Maksimalna doza iznosi 20 mg/dan. Doze atorvastatina iznad 20 mg dnevno nisu bile ispitivane, pa se zbog toga i ne preporučuju.

Porodična homozigotna hiperholesterolemija Odrasli

• Pri dnevnoj dozi od 80 mg atorvastatina u kliničkim studijama smanjenje LDL holesterola dobijeno je kod 17 do 31% ispitanika.

Deca

•  Početna doza iznosi 10 mg/dan. Iskustva lečenja atorvastatinom u dozama do 80 mg na dan u pedijatrijskoj populaciji su ograničena i takve doze primenjuju se u skladu sa terapijskim odgovorom i podnošljivošću.

Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

• Bubrežna bolest ne utiče na koncentracije atorvastatina u plazmi, niti na smanjenje nivoa LDL holesterola. Prema tome, podešavanje doze ovog leka kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom nije neophodno.

Pacijenti starijeg životnog doba

•  Bezbednost i efikasnost atorvastatina kod pacijenata starosti preko 70 godina bili su slični kao i kod mlađih pacijenata.

KONTRAINDIKACIJE

•  Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjeno perzistentno povećanje nivoa transaminaza u serumu
•  Preosetljivost na ma koji sastojak ovog leka
• Oboljenje skeletnih mišića (npr.miozitis)
• Trudnoća i dojenje
• Žene u reproduktivnom periodu, a ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije.

MERE OPREZA

Disfunkcija jetre

Korišćenje inhibitora HMG-CoA reduktaze, kao i davanje nekih agenasa za smanjenje lipida, povezivano je sa biohemijskih poremećajima u funkciji jetre.

Preporučuje se da se funkcionalni testovi jetre rade:

• Pre terapije
• 12 nedelja po započinjanju terapije
• Posle ma kog povećanja doze
• Periodično, na svakih šest meseci posle korišćenja stalne doze.

Promene enzima jetre obično nastaju u prva tri meseca terapije atorvastatinom. Pacijente kod kojih dođe do povišenih nivoa transaminaza treba pažljivo kontrolisati sve dok se ovi poremećaji ne regulišu na normalu. Ako povećanje nivoa ALT i AST prekorači trostruku vrednost gornje granice normale, preporučuje se smanjenje doze ili prekid terapije atorvastatinom.

Atorvastatin treba koristiti veoma oprezno kod pacijenata koji koriste znatnije količine alkohola i/ili su patili od oboljenja jetre. Korišćenje atorvastatina kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili neobjašnjenim perzistentnim povećanjem nivoa transaminaza je kontraindikovano.

Skeletni mišići

Mogućnost miopatije (koja se definiše kao bolovi u mišićima ili mišićna slabost povezana sa povećanjem vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) većom od desetostruke gornje granice normale) treba razmatrati kod svih pacijenata koji pate od difuzne mijalgije, osetljivosti ili slabosti mišića, i/ili znatnijeg povećanja kreatinin fosfokinaze.

Rizik od miopatije kod pacijenata koji uzimaju statine je povišen sa paralelnim davanjem ciklosporina, derivata fibrinske kiseline, eritromicina, niacina ili azolnih antifungalnih preparata. Lekari Ikoji razmatraju primenu kombinovane terapije atorvastatinom i derivatima fibrinske kiseline, eritromicinom, imunosupresivnim lekovima, azolnim antifungalnim preparatima ili dozama niacina za smanjenje lipida treba da pažljivo odmere potencijalne koristi i rizike i treba pažljivo da kontrolišu sve pacijente koji razvijaju znake ili simptome bolova u mišićima, osetljivost ili slabost. Posebno je I7I

www.hemofarm.comK’i?i

važno obratiti pažnju na pojavu navedenih simptoma, tokom prvih meseci tečenja, posle povećanja doze leka atorvastatina ili bilo kog leka koji se korsiti paralenno sa njim .

Vrlo retko je lečenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze povezano sa rabdomiolizom. U tim slučajevima je potrebno odrediti vrednost kreatinfosfokinaze (CPK, pogledati ispod)

Određivanje vrednosti kreatinfosfokinaze

Vrednosti kreatinfosfokinaze (CPK) ne treba određivati posle teških napora ili ako je prisutan neki drugi značajni uzrok povećanja CPK, jer je u tim slučajevima otežana interpretacija rezultata. Ako su vrednosti CPK pre početka lečenja veće od petostruke gornje granične vrednosti, potrebno je ponovno određivanje vrednosti posle pet do sedam dana da bi se potvrdili rezultati.

Pre propisivanja terapije sa Tulip®

Tulip® treba oprezno davati, kao i kod terapije drugim statinima, pacijentima sa predispozicijom za rabdomiolizu.

Vrednosti kreatinfosfokinaze (CPK) je potrebno odrediti kod pacijenta:

•  Sa bubrežnom insuficijencijom
•  Hipotiroidizmom
• Sa ličnom ili porodičnom anamnezom naslednih mišićnih oboljenja
• Sa anamnezom miopatije pri terapiji statinima ili fibratom
• Sa anamnezom  insuficijencije jetre
• Sa anamnezom  o konzumiranju većih količina alkohola
• Starijim (pacijentima starijim od 70god), zbog predistpozicije za rabdomiolizu.

U toku terapije sa Tulip® posebno obratiti pažnju na:

• Pojava mišićnih oboljenja, slabosti ili grčeva kod pacijenata koji se leči statinom. Ako su vrednosti CPK veće od petostruke gornje granične vrednosti, potrebno je prekinuti terapiju.
• Mišićni simptomi su teški, ili značajno ograničavaju dnevne aktivnosti; čak i kada su vrednosti CPK jednake ili manje od petostruke gornje granične vrednosti, treba razmotriti prekid terapije atorvastatinom.
• Ukoliko simptomi nestaju, vrednosti CPK se normalizuju; treba razmotriti terapiju atorvastatinom ili drugim alternativnim statinom u najmanjoj mogućoj dozi uz nadzor lekara.
• U sklopu diferencijalne dijagnoze bolova u grudima, nabrojana povećanja CPK je potrebno proceniti kod mogućnosti infarkta miokarda.
• Opasnost od pojave miopatije kod pacijenata koji koriste atorvastatin se povećava sa istovremenom primenom tekova kao što su: fibrati (npr.gemfibrozil). Istovremenu

terapiju je potrebno započeti oprezno (pogledati poglavlje: Interakcije sa drugim lekovima i drugi oblici interakcija) Kao i kod drugih lekova iz ove grupe, postoje dokazi o rabdomiolizi sa akutnom bubrežnom insuficijencijom.

Deca uzrasta 10 do 17 godina

Pošto kod pacijenata mlađih od 18 godina nije bilo ispitivanja efikasnosti i sigurnosti leka, koje su trajale duže od 52 nedelje, dugotrajni kardiovaskularni efekti nisu poznati.

Dejstvo atorvastatina kod dece mlađe od 10 godina i devojčica pre puberteta nisu ispitivani.

Dugotrajno delovanje na kognitivni razvoj, rast i sazrevanje u pubertetu nisu poznati.

TRUDNOĆA I DOJENJE

Atorvastatin je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja. Holesterol i druge supstance koje se formiraju tokom njegove biosinteze su neophodne za razvoj fetusa (kao i formaciju steroida i ćelijskih membrana). Inhibitori HMG-CoA reduktaze smanjuju sintezu holesterola i verovatno sintezu drugih biološki aktivnih supstanci koje su derivati holesterola. Njegovo davanje u trudnoći može, zbog toga, da indukuje štetna dejstva kod fetusa. Korišćenje inhibitora HMG-CoA reduktaze je zbog toga kontraindikovano u trudnoći i tokom dojenja.

Tulip® se može davati ženama u reproduktivnom periodu samo ako je izuzetno malo verovatno da će one zatrudneti i ako su informisane o potencijalno štetnim dejstvima ovog leka. Ako žena ipak zatrudni dok je na terapiji Tulip®-om, treba prestati sa davanjem ovog leka, a pacijentkinju obavestiti o potencijalnim neželjenim dejstvima na fetus.

Zbog potencijala za neželjene reakcije na odojčad koja sisaju, žene koje uzimaju Tulip® ne treba da doje.

NEŽELJENA DEJSTVA

Atorvastatin se obično dobro podnosi. Neželjena dejstva su obično blaga i prolazna. Manje od 2% pacijanata je prekinulo kliničko ispitivanje zbog neželjenih dejstava atorvastatina. U nastavku su nabrojana najčešća neželjena dejstva (više od 1% pacijenata) koja su se pojavila kod pacijenata koji su u klinički kontrolisanim ispitivanjima koristili atorvastatin: psihijatrijska oboljenja (nesanica), nervni sistem (glavobolja), digestivni sistem (bolovi u trbuhu, dispepsija, nauzeja, tenezmi, zatvor, proliv), mišićnoskeletni sistem (mialgija), organizam u celini (astenija).

Ostala neželjena dejstva koja su zabeležena kod bolesnika lečenih atorvastatinom u kliničkim studijama su podeljena u odnosu na organski sistem, vrstu i učestalost.

Učestalost je opisana kao: vrlo česta (>10%), česta (>1 % i <10%), nisu česta (>0,1% i <1%), retka (>0,01% i <0,1%), i vrlo retka (<0,001 %),

INTERAKCIJE

Rizik od miopatije kod pacijenata koji uzimaju statine povećan je sa paralelnim davanjem ciklosporina, derivata fibrinske kiseline, eritromicina, niacina ili azolnih antifungalnih preparata.

Antacidi

Kada se atorvastatin i suspenzija antacida sa sadržajem magnezijuma i aluminijum hidroksida daju paralelno, koncentracije atorvastatina u plazmi opadaju za otprilike 35%. Međutim, smanjenje LDL holesterola se ne menja.

Kolestipol

Koncentracije atorvastatina su opale za približno 25% kada se atorvastatin i kolestipol daju paralelno. Međutim, smanjenje LDL holesterola je bilo veće kada se atorvastatin i kolestipol daju paralelno, nego kada su ovi lekovi davani sami.

Digoksin

Kada se paralelno daju multiple doze atorvastatina i digoksina, stabilizovane koncentracije digoksina u plazmi se povećavaju za otprilike 20%. Zbog toga pacijente koji uzimaju digoksin treba primereno kontrolisati.

Eritromicin

Kod zdravih pojedinaca, koncentracije atorvastatina u plazmi se povećavaju za u prošeku 40% kada se paralelno daju atorvastatin i eritromicin, za koji se zna da je inhibitor citohroma P450 3A4. Azitromicin

Istovremena primena atorvastatina (10 mg na dan) i azitromicina (500 mg na dan) nije promenila koncentraciju atorvastatina u plazmi.

Oralni kontraceptivi

Paralelno davanje atorvastatina i oralnih kontraceptiva povećava vrednosti površine ispod krive (AUC) za noretindron za oko 30% i etinil estradiol za oko 20%. Ova povećanja treba uzeti u obzir kada se bira odgovarajući oralni kontraceptiv za žene koje uzimaju i atorvastatin.

Amlodipin

Istovremena primena atorvastatina 80 mg i amlodipina 10 mg nema uticaja na farmakokinetiku atorvastatina.

Varfarin

Kod pacijenata koji su na hroničnoj terapiji varfarinom, atorvastatin neznatno skraćuje protrombinsko vreme prvih dana primene. Međutim, ovo se vreme normalizuje posle 15 dana terapije. Kod pacijenata koji primaju varfarin, protrombinsko vreme treba kontrolisati češće pošto se uvede i Tulip®.

Sok od grejpfruta

Ovaj sok sadrži jedan ili više sastojaka koji inhibišu CYP3A4 i povećavaju koncentraciju leka u krvi, koji se metabolišu putem CYP3A4. Konzumacija 240 ml soka grejpfruta povećava površinu ispod krive (AUC) atorvastatina za 37% i smanjuje površinu ispod krive (AUC) aktivnog ortohidroksi metabolita za 20,4%. Veće količine soka od grejpfruta (više od 1,2 litra dnevno tokom pet dana) povećava površinu ispod krive (AUC) atorvastatina za 2,5 puta i površinu ispod krive (AUC) aktivnih supstanci (atorvastatin i metaboliti) HMG-CoA reduktaze za 1,3 puta.

Istovremena primena atorvastatina i većih količina soka od grejpfruta se ne preporučuje.

Inhibitori proteaze

Istovremena primena atorvastatina i inhibitora proteaze, koji su poznati inhibitori citohroma P 4503A4, je prouzorokovala dvostruko povećanje koncentracije atorvastatina u plazmi. Potrebno je razmotriti manju početnu dozu atorvastatina, pri istovremenoj primeni atorvastatina sa inhibitorima proteaze.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja

motornim vozilom i rukovanjem mašinama

Tulip® ne utiče na sposobnost za vožnju i upravljanje mašinama.

INKOMPATIBILNOST

Nije poznata.

PREDOZIRANJE

Nema specifične terapije za predoziranje atorvastatina. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski, i uvesti dodatne mere po potrebi da se obezbedi funkcionisanje vitalnih organa. Zbog ekstenzivnog vezivanja ovog leka za proteine plazme, ne očekuje se da bi hemodijaliza mogla znatnije da ubrza eliminaciju atorvastatina iz organizma.

NAČIN IZDAVANJA

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

NAČIN ČUVANJA

Ovaj lek čuvati van domašaja dece!

Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

ROK UPOTREBE

Rok upotrebe originalnog pakovanja je 2 (dve) godine. Lek ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe!.

PAKOVANJE

Tulip®10 mg film tablete u blister aluminijumskoj foliji u kutijama po 30 (3×10).

Tulip®20 mg film tablete u blister aluminijumskoj foliji u kutijama po 30 (3×10).

Uputstva za korišćenje, rukovanje i odlaganje i Nema posebnih zahteva.

BROJ DOZVOLE KOJOM SE LEK STAVLJA U PROMET

Tulip®10 mg film tableta: br. reš. 716/2005/12 Tiilip®20 mg film tableta: br. reš. 717/2005/12

DATUM PRVE DOZVOLE KOJOM SE LEK STAVLJA U PROMET Tulip®10 mg film tableta: 22.12.2005.

Tulip®20 mg film tableta: 22.12.2005.

PROIZVOĐAČ

Hemofarm A.D. Beogradski put bb, Vršac, Srbija.