Urodjene bolesti metabolizma

Simptomi i znaci urođenih grešaka metabolizma su šaroliki i pro- menljivi. Svaki organski sistem može da bude zahvaćen. Ispoljavanje je često u funkciji životne dobi i varira zavisno od uzrasta. Retko se ispoljavaju neposredno po rođenju. Na rođenju deca izgledaju pot­puno zdrava. Ukoliko se bolest ne ispolji u neonatalnom periodu, onda se simptomi i znaci često javljaju periodično. Porodična ana­mneza može da ukaže na neku od urođenih grešaka metabolizma. Podatak o neobjašnjivoj smrti u neonatalnoj dobi je od velikog znača­ja. Prezentacija može bude sa dominantnim toksičnim simptomima i znacima, potom specifičnom zahvaćenošću nekog organa/sistema, stanjima deficita energetskog metabolizma, dišmorfičnošću i aku­mulacijom metabolita u pojedinim organima.

MODELI KLINIČKE PREZENTACIJE

Toksička prezentacija

Najčešće se ispoljava encefalopatijom. Ona je periodična i provo­cirana povišenjem temperature, gladovanjem ili drugim kataboli- čkim stresovima. Sa druge strane, ovaj model ispoljavanja može da se manifestuje metaboličkom acidozom, hipoglikemijom, povra­ćanjem i letargijom udruženom sa drugim neurološkim znacima. U osnovi ovih manifestacija su urođene greške u metabolizmu amino- kiselina, organskih kiselina i ugljenih hidrata. U svakog deteta sa tok­sičnom encefalopatijom treba’ da se isključi hiperamonijemija.

Hiperamonijemija može da se ispolji u novorođenčena i mlađeg odojčeta, i docnije u detinjstvu. U neonatalnoj dobi u njenoj osnovi je

genetski deficit nekog od enzima urea cilkusa, potom neonatalna hiperamonijemija i hiperamonijemija u sklopu genetski određenih poremećaja metabolizma organskih kiselina. Nivo NH₃ u krvi je >1000 nmol/1 (normalno < 100). Slabo uzimanje obroka, hipotonija, krize apneje, hipotermija, konvulzije, povraćanje i koma su kardinal­na klinička ispoljavanja ovoga poremećaja.

Ukoliko se deficit urea ciklusa ne ispolji u doba odojčeta, kada je unos proteina relativno nizak usled malog proteinskog unosa human­im mlekom, ovaj poremećaj i hiper-NH₃ postaju klinički manifestni kada se unos proteina hranom poveća i kada dete bude u stanju kataboličkog stresa. Kliničkom slikom dominiraju povraćanje i letargija. Može da dođe do progresije poremećaja svesti i kome. Upadljivo je da prekid peroralnog unosa hrane i parentaralna prime- na glukoze dovode do brzog oporavka deteta. Kada se ovaj poremećaj ispolji u epidemiji influence ili drugih virusnih infekcija, onda se često brka sa Reyeovim sindromom. U starije dece hiper-NH₃ se ispoljava- ja poremećajem ponašanja i neuropsihijatrijskim simptomima.

Organ specifična prezentacija

U urođenim greškama metabolizma svaki organ može da bude pogođen toksičnom akumulacijom metabolita. Tako, na primer hepatomegalija može da bude znak glikogenoze tipa 1 i 3, mukopo- lisaharidoze 1 i 3, Gaucherive i Niemann Pickove bolesti. Ikterus i insuficijencija jetre su kardinalni znaci galaktozemije, tirozinemija i hereditarne intolerancije fruktoze. Katarakta je znak galaktozemije. Konvulzije i koma se javljaju u sklopu defekta beta-oksidacije masnih kiselina, propijonskoj acidemiji, deficitu piruvat karboksila- ze, kongenitalnoj laktičnoj acidozi i mnogim drugim poremećajima.

Deficit energetskog metabolizma

Ukoliko je energetski metabolizam pogođen nekom od urođenih metaboličkh grešaka, on može da se ispolji miopatijom, CNS poremećajima (mentalna retardacija, konvulzije), kardiomio- patijom, povraćanjem i renalnom tubularnom acidozom. Primeri ovih bolesti su: deficit oksidacije masnih kiselina, bolesti mitohon- drija (deficitna oksidativna fosforilazacija) i greške u metabolizmu ugljenih hidrata (glikogenoze).

Ketotska hipoglikemija je relativno često stanje smanjene spo­sobnosti tolerisanja gladovanja. Odlikuje je ketonurija. Ovaj pore­mećaj može ponekada da dovede do hipoglikemije i konvulzija. Poketač ovih kriza je ketotski stres, kao na primer virusne infekcije praćene povraćanjem. Javlja se posle navršene druge godine života. Koriguje se čestim obrocima sa dosta šećera u toku perioda katabo­ličkog stresa. Treba da se ima na umu da u svakoj metaboličkoj aci­dozi sa anjonskim zjapom >20 (sa ili bez ketoze) diferencijalno dija­gnostički mora da se uzme u obzir neka od metaboličkih bolesti.

Teksni diformizam

Urođene greške metabolizma nisu obavezno udružene sa vidlji­vim malformacijama, tj. telesnim dismofizmom. Stanja udružena sa malformacijama su sledeća: deficit sinteze glikoproteina, pore­mećaj sinteze holesterola (Smith Lemli Opitzov sindrom], urođena greška apsorpcije bakra ( Menkes sindrom], mukopolisaharidoze, glikogenoze i druge.

Bolesti deponovanja

One nastaju kada se u ćelijama pojedinih organa nagomilavaju nepotpuno razgrađene materije, kao na primer glikogen (gliko­genoze) i mukopolisaharidi (mukopolisaharidoze). Ovaj tip bolesti počinje da se ispoljava u prvoj godini li docnije.

Klinička procena i laboratorijska ispitivanja

Na urođenu grešku u metabolizmu treba da se pomisli kada je skup simptoma i znakova bolesti nepatognomičan za neki jasno definisan morbidni entitet. Tako, na primer povraćanje udruženo sa metaboličkom acidozom, hipoglikemija, ketoza, konvulzije, le­targija koja progredira do sopora i kome i hiperventilacija treba da pobude sumnju na primarnu metaboličku bolest. Treba da se obrati pažnja na promene u mentalnom statusu, adekvatnost psi- homotornog razvoja do početka bolesti, tonus muskulature i funkcije pojedinih sistema (srce, bubrezi, jetra).

U bitne laboratorijske testove spadaju određivanje glikemije, gasovi u arterijskoj krvi, amonijemija, serumski elektroliti (anjonski zjap >20), AST, ALT, laktati i piruvati u krvi, organske kiseline i aminokiseline u krvi i karnitin. U urinu treba proveriti da ii postoji glikozurija, pozitivnost redukujućih supstancija, pH urina, orotska i organska acidurija.

Genetski aspekti urođenih bolesti metabolizma

Načini nasleđivanja

Najveći broj urođenih grešaka metabolizma se nasleđuje auto- somno recesivno. To nije uvek slučaj (kao na primer kod familijarne hiperholesterolemije koja se nasleđuje autosomno dominantno). Neke bolesti se nasleđuju vezano za X-hromozom. Od takvih bolesti uglavnom obolevaju muška deca. Postoje i izuzeci, kao na primer hiperamonijemija usled deficita ključnog enzima u urea ciklusu: ornitin-transkarbamilaze. U toj bolesti, koja se nasleđuje vezano za X-hromozom, nekada i ženska deca mogu da imaju krize ence- falopatije, u čijoj osnovi je hiperamonija.

Molekularna dijagnostika

U velikom broju bolesti metodama molekularne genetike (PCR) može da se postavi dijagnoza urođene greške metabolizma. Radi se ispitivanje najčešćih mutacija jedne bolesti. Nekada postoji dobra korelacija između specifične mutacije i težine nasledne bolesti, odnosno njena prognoza.

Genetsko testiranje članova porodice koji imaju povećan rizik oboljevanja je od velikog značaja. Ukoliko je bolest autosomno-recesivna, srodnici prvog reda treba da se testiraju. Dalji rođaci se pregledaju samo ako postoji osnovana sumnja na eventualni kon- sangvinitet ili blisko krvno srodstvo roditelja. Ako se bolest nasleđuje vezano za X-hromozom onda treba genetski da se ispita­ju rođaci majke.