Mijastenija gravis

Stečena autoimuna myasthenia gravis (SAMG) predstavlja autoimuno, organ-specifično oboljenje kod koga antitela usme-rena protiv nikotinskog acetilholinskog re­ceptora postsinaptičke membrane mišića (nAChR) uzrokuju postsinaptički blok ne-uromišićne transmisije. Klinički se bolest karakteriše znacima slabosti i prekomerne zamorljivosti poprečno-prugastih, skelet­nih mišića, kao i poboljšanjem mišićne sna­ge posle odmora ili primene antiholinest-raznog leka. 

Patofiziološki aspekti bolesti

Bazični princip funkcionisanja neuromi-šićne spojnice je oslobodanje acetilholina na presinaptičnom (neurogenom) delu spojnice i njegovo vezivanje za receptor na postsinaptičkoj membrani mišića. Sa jed­nim nervnim impulsom oslobodi se od 50-100 kvanta ACh, što dovodi do prome­ne potencijala od oko lOOmV, a to je 4 do 5 puta više od potrebnog za propagaciju potencijala i kontrakciju mišića. Takode je i broj receptora na postsinaptičkoj mem­brani višestruko veći od potrebnog za nje­govu propagaciju i održavanje mišićne kontrakcije. Ovi fenomeni čine „faktor sigurnosti neuromišićne spojnice”. Kod bo­lesnika sa stečenom autoimunom myas-theniom gravis faktor sigurnosti neuromi­šićne transmisije je teško narušen zbog značajno redukovanog broja receptora na postsinaptičkoj membrani mišića.

Sva dosadašnja istraživanja su pokazala da senzibilizacija na receptore verovatno nastaje unutar timusa. Osnov intratimične patogeneze stečene autoimune myasthé­nie gravis leži u primarnoj alteraciji timu-sne mikrosredine, sa poremećajem dife­rentovanja T limfocita, ili imunska reaktivnost prema nAChR nastaje usled oštećenja supresorskih mehanizama. Patogeneza ste­čene autoimune myasthénie gravis vezuje se za promené u timusu na osnovu velikog broja kliničkih i bazičnih istraživanja. Kao prvo, kod bolesnika sa stečenom autoimu­nom myasthenijom gravis registrovana je česta izmenjenost timusa: u 60 do 80% registrovana je timusna hiperplazija, u 10 do 15% tumor timusa – timom, dok u sve­ga 20% bolesnika timus ima karakteristike normalnog timusnog tkiva ili je involuisan i zamenjen masnim tkivom. Takode, zabeležen je jasno pozitivan učinak timekto-mije. Dokazano je i da timus poseduje sve ćelijske komponente neophodne za produkciju anti-AChR antitela, što se potvr­dilo uspešnom indukcijom eksperimental­nog modela bolesti u miševa sa teškom kombinovanom imunodeficijencijom, na­kon transplantacije delova mijasteničnog ti­musa.

Eferentni krak imunog odgovora ka re-ceptorima posredovan je antitelima. Uloga antitela u patogenezi bolesti dokazana je kroz mogućnost pasivnog prenosa stečene autoimune myasthenije gravis imunoglobu-linima G obolelog čoveka na miševe, otki­vanjem depozita IgG i komplementa na postsinaptičkoj membrani obolelih od ste­čene autoimune myasthenije gravis, kao i povoljnim učinkom izmene plazme na tok bolesti. Antitela na recetorima u serumu obolelih od stečene autoimune myas­thenije gravis danas se mogu dokazati stan­dardnom radioimunoesej metodom (RIA), a otkrivaju se u serumu 90% bolesnika sa generalizovanom i 50% bolesnika sa oč­nom formom SAMG. Korelacija između te­žine kliničke slike stečene autoimune myasthenije gravis i koncentracije ovih an­titela nije zabeležena. Međutim, kod sva­kog pojedinačnog bolesnika titar anti-receptorskih antitela prati težinu simptoma bolesti, usled čega je na ovaj način mogu­će kontrolisati i efekte različitih terapijskih postupaka.

Kada tok bolesti bude takav da napome­nuti imunološki procesi na membrani mi­šića dovedu do značajne redukcije broja re­ceptora, nastupa teška slabost mišića, a efekat antiholinesteraznih lekova postaje slab ili potpuno izostaje. Ukoliko proces zahvati mišiće koji su od vitalnog značaja za bolesnika, kao što su bulbarna i respi­ratorna muskulatura, život ovih bolesnika postaje ugrožen. Takvo stanje mijastenične slabosti definiše se kao mijastenična kriza i zahteva urgentni tretman bolesnika. 

Klinička slika

Oštećenje neuromišićne transmisije kli­nički se prezentuje u vidu slabosti ili pre-komerne zamorljivosti zahvaćenih popreč-no-prugastih, skeletnih mišića. Bolest najčešće počinje znacima zahvaćenosti ekstraokularnih mišića, da bi se u kasnijem to­ku proširila i na druge mišićne grupe, do-bijajući svoj „generalizovani oblik”.

Početak bolesti je često provociran stre-sogenom situacijom, hormonskim poreme­ćajem ili virusnom infekcijom.

U početku je bolest obično blaga i po­kazuje tipične dnevne varijacije. Najčešći simptomi koje bolesnik navodi jesu spušta­nje kapaka i promenljiva dvoslika u razli­čitim pravcima pogleda. Kasnije se javlja slabost mimične muskulature, sa osećajem opuštenosti ili zatezanja lica, kao i slabost mišića za žvakanje i mišića mekog nepca i ždrela, što dovodi do otežanog gutanja i govora. Glas postaje promukao, unjkav i tih, a gutanje otežano, sa čestim vraćanjem tečnosti na nos. Mišićna slabost ekstremi­teta i trupa često dovodi do značajnog ometanja svakodnevnih dnevnih aktivno­sti, kao što su podizanje ruku, hod uzbrdo ili uz stepenice, ulazak u autobus ili usta­janje iz sedećeg položaja. Hod je često gegajući, „patkast”, a ustajanje iz čučnja nemoguće bez pomoći ruku. Mišići dorzi-fleksori prstiju i ručja su kod generalizova-nih oblika bolesti zahvaćeni kod svih bolesnika, zbog čega često postoji i sin­drom „visećih šaka”. Usled slabostii mi­šića larinksa mogu nastati i smetnje u di­sanju, sa otežanim udisanjem i često prisut­nim „zviždanjem” u inspirijumu, dok sla­bost mišića jezika dovodi do osećaja njegovog zadebljanja, sa „zaplitanjem jezi­ka” pri izgovaranju pojedinih reči. Slabost mišića vrata dovodi do otežanog održava-ja glave u uspravnom položaju, što je če­sto udruženo sa razvojem respiratornih smetnji, i ozbiljan je znak preteče krize bolesti. 

Kriza mijastenije gravis

Kriza mijastenije gravis jedno je od naj-urgentnijih stanja u neurologiji zbog čega zahteva što hitnije zbrinjavanje i lečenje bolesnika. Ovakvo stanje nastaje kada pa-togenetski proces miastenije gravis na post­sinaptičkoj membrani pomenutih vitalnih mišićnih grupa (bulbarnih i respiratornih) uzrokuje pad broja receptora ispod kritič­nog nivoa, što praktično odgovara stanju denervacije ovih mišića. Kriza uvek ozna­čava stanje terminalnih miasteničnih para­liza komplikovanih neželjenim muskarin-skim znacima prekomerne antiholineste-razne terapije.

Stanje bolesnika je teško. Nemogućnost gutanja dovodi do dodatne iscrpljenosti bolesnika, uz česta zagrcnjavanja i razvoj aspiracione pneumonije. Slabost respira­torne muskulature (interkostalni mišići i dijafragma) dovodi do osećaja pritiska u grudima i straha zbog nedostatka vazduha. Bolesnik diše ubrzano i plitko, uz angažo-vanje pomoćne respiratorne muskulature, sa „uvlačenjem” supraklavikularnih jama. Usne su često cijanotične, a bolesnik glo­balno adinamičan, uz prisustvo i drugih znakova mijasteničkih slabosti. Vilice su često poptuno opuštene, a antifleksori vra­ta izraženo slabi. Teška slabost mišića tru­pa i ekstremiteta najčešće vezuje bolesni­ka za postelju sa nemogušnošću bilo kakvog aktivnog pokretanja bolesnika.

Davanje antiholinesterazne terapije u početku dovodi do prolaznog poboljšanja, međutim, s obzirom na odsustvo recepto­ra, efekat ove terapije slabi, zbog čega se često ordinira još veća doza antiholineste-raznog leka. Posledica ponavljanog dava­nja visokih doza inhibitora holinesteraze je razvoj generalizovanih muskarinskih i fo-kalnih nikotinskih neželjenih efekata. Me­du muskarinskim znacima najčešće se smetnje manifestuju u okviru gastrointe-stinalnog trakta (ubrzana peristaltika creva, grčevi, učestale i retke stolice, anoreksija, mučnina), respiratornog trakta (bronho-spazam i pojačana bronhijalna sekrecija), očiju (konjuktivalna kongestija, mioza), sr­ca (bradikardija, hipotenzija) i žlezdane smetnje (lakrimacija, pojačno znojenje, hi-persalivacija). Fokalni nikotinski znaci se prezentuju u vidu fascikulacija u manje za­hvaćenim mišićnim grupama. Depolariza-cioni blok (holinergika paraliza) najteže zahvaćenih mišićnih grupa ne može se in-dukovati zbog odsustva receptora. Dakle, klinička slika se u lečenoj miasteniji gravis manifestuje manje ili više izraženim neže­ljenim muskarinskim znacima prekomerne antiholinesterazne terapije. Kod pacijena­ta sa izraženim muskarinskim znacima tre­ba obustaviti antiholinesteraznu terapiju i ordinirati atropin-sulfat u dozi 0,4-0,5 mg per os ili 0,25-0,5 mg subkutano, difenok-silat-hidrohlorid, probantin (propanthe-line) u dozi 7,5-15 mg ili glikopirolat (Ro-binul) u dozi 1 mg per os. U težim slučaje­vima se preporučuje primena atropin-sul-fata u dozi 2-4 mg intravenski na svakih 5 do 10 minuta, do razvijanja znakova atro-pinskog efekta (midrijaza, tahikardija), a u slučajevima izraženog trovanja antiholine-steraznim preparatima (bojni otrovi) save-tuje se infuzija reaktivatora holinesteraze, Pralidoxima, u dozi 50-250 mg, kontinui­rano u toku 5 minuta do maksimalne do­ze od jednog grama.

U retkim slučajevima miastenija gravis može početi pod slikom krize, kada je, zbog teškog stanja bolesnika nemoguće primeni-ti potrebne kliničke, imunološke, farmako­loške i elektrofiziološke testove, a samim tim nemoguće i potvrditi tačnu dijagnozu bolesti. Ipak, kriza se najčešće razvija kod bolesnika sa dužim trajanjem i već potvrđe­nom dijagnozom. U ovakvih bolesnika pri­marno je prepoznavanje stanja preteče kri­ze sa primenom adekvatnog terapijskog postupka, što je kod većine dovoljno da se spreči dalja progresija simtpoma bolesti i da se kriza miastenije gravis prevenira. Pro­gresivna slabost antefleksora vrata sa sve te­žim gutanjem i smanjenjem maksimalnog ekspiratornog volumena predstavljaju zna­ke alarma kod svakog bolesnika i zahtevaju hitnu primenu odgovarajućih mera. 

Lečenje krize

U planiranju lečenja krize pre svega po­trebno je detaljno analizirati sve faktore koji bi mogli biti uzroci nastalog stanja, i pokušati da se oni eliminišu ili koriguju. Najčešće su to infekcija, hirurška interven­cija, emotivni stres, i nagla redukcija doze ili obustava kortikosteroidne terapije. Kod bolesnika na dugotrajnoj imunosupresiji kriza je često rezultat oportunističkih infek­cija ili aktivacije latentnih virusa (citome-galovirus pneumonitis).

Na ugroženom pacijentu treba primeni-ti sve reanimacione mere (potpora hemo-dinamici infuzionim rastvorima, oslobađa­nje vazdušnih puteva). Tokom transporta bolesniku obavezno obezbediti adekvat­nu ventilatornu podršku i sprovesti trahe-obronhalnu higijenu. U jedinici intenzivne terapije priključivanje bolesnika za respira­tor je neophodno ukoliko maksimalni eks-piratorni volumen padne ispod 15 ml/kg telesne težine ili ukoliko parcijalni pritisak kiseonika u arterijskoj krvi padne ispod 7,5 kPa ili parcijalni pritisak ugljen-dioksi-da poraste iznad 6.0 kPa.

U slučajevima kod kojih je neposredni uzrok krize bakterijska infekcija, najhitniji -terapijski postupak je primena odgovaraju­će antibotske terapije. Vreme potrebno za određivanje optimalnog antibiotika je če­sto dragoceno i može fatalno uticati na is­hod bolesti. Zbog toga se, po pravilu, ma­terijal za bakterijsku kulturu (bris grla i nosa, ispljuvak, urin, krv) uzima što je pre moguće, a neposredno nakon toga, pre uvida u rezultate analize, započinje se sa primenom empirijskih antibiotika kao što su cefalosporini treće generacije. U ova­kvim slučajevima svakako treba izbegava-ti antibiotike sa negativnim dejstvom na nivou neuromišićne spojnice, kao što su aminoglikozidni antibiotici (colistin, polymixin, streptomycin, dihydrostrepto-mycin, kanamycin, neomycin, netilmycin, gentamycin, tobramycin). Ovi lekovi mo­gu dovesti do dodatnog pogoršanja stanja bolesnika. Pored ovih antibiotika, miaste­niju gravis mogu pogoršati i clindamycin, linkomycin i ciprofloxacin, usled čega je i njihova primena kod obolelih od miasteni-ja gravis nepoželjna. Ipak, u ovakvim situ­acijama je primarni cilj terapije suzbijanje infekcije, usled čega se kod pozitivnih an­tibiograma dozvoljava i njihova primena.

Sledeći terapijski korak je aplikacija na-zogastrične sonde kojom se obezbeduje dovoljni unos proteina i prevenira dodat­ni metabolički disbalans. Rehidratacija bo­lesnika se obezbeduje infuzijama sa simp-tomatskom terapijom. U cilju oslobađanja od neprijatnih muskarinskih efekata, anti-holinesterazna terapija se po pravilu obu­stavlja, mada postoje i stavovi da je treba nastaviti u vidu polaganih intravenskih in­fuzija neostigmina od 0,15 do 0,30 mg ili pyridostigmina od 0,5 do 1 mg na sat.

Metoda izbora u lečenju bolesnika sa krizom svakako je terapijska izmena pla­zme. Najbrži terapijski odgovor može se registrovati već posle nekoliko časova od njene primene, mada je znatno češći po­sle dva ili više dana. Trenutni odgovor na izmenu plazme objašnjava se odstranje­njem frakcije anti-receptorskih antitela ko­ja imaju direktan blokirajući efekat na re-ceptore, dok je odloženi efekat uzrokovan odstranjenjem antitela koja deluju indi­rektno.

Potrebno je naglasiti da terapijska izme­na plazme ne deluje na etiološki faktor u miasteniji gravis. Kortikosteroidi su takođe veoma moćni lekovi u terapiji i miastenije gravis i krize bolesti, iako su stavovi kon-troverzni oko njihove primene kod pacije­nata sa bakterijskom infekcijom. Kod bo­lesnika koji su već lečeni kortikosteroidi-ma, uvođenje arteficijalne ventilacije omo­gućava primenu ACTH kure u cilju imuno-supresije.

Adrenokortikotropni hormon (ACTH, kortikotropin) je hormon prednjeg režnja hipofize koji stimuliše sekreciju prirodnih steroida iz kore nadbubrežne žlezde. Pred­nosti nad standardnom terapijom kortiko-steroidima su manji efekat na osteoporozu i mišićne hipotrofije, rede izazivanje pep-tičnog ulkusa i manja učestalost interku-rentnih infekcija. Negativne strane su oba­vezni parenteralni način davanja leka i rizik od pogoršanja respiratorne funkcije, što kod bolesnika koji su već na asistiranoj ventilaciji nema značaja.

U terapiji krize koriste se i visoke doze imunoglobulina.

Sva navedena terapija i nega bolesnika najčešće dovode do njegovog postepenog oporavka, obično u toku 7 do 10 dana, što predstavlja vreme neophodno za sintezu no­vih receptora na postsinaptičkoj membrani. Tada se započinje ponovno postepeno uvo­đenje antiholinesterazne terapije i pokušava spostavljanje spontane ventilacije.