Hemofilija A – poremećaj koagulacije

Hemofilija A je najčešći nasledni pore­mećaj koagulacije koji nastaje zbog kvan­titativnog ili kvalitativnog nedostatka koa-gulacionog faktora VIII (FVIII). Ispoljava se uglavnom kod muškaraca i karakteriše se doživotnom sklonošću ka krvarenju. Krva­renje nastaje spontano ili pri manjim povre­dama, najčešće u zglobovima i mišićima, što dovodi do degenerativnih promena i invaliditeta. Javlja se kod 1 : 10 000 muške novorođenčadi. Broj bolesnika je u pora­stu jer je boljim lečenjem poboljšan kvali-tet i dužina života. 

Etiologija

Hemofilija se nasleduje recesivno, ge­nom koji se nalazi na dugom kraku X hro-mozoma. Zbog toga od hemofilije boluju muškarci a žene prenose bolest. Žene izu­zetno retko boluju od hemofilije i to ako je homozigot, ako ima Turner-ov sindrom (X0), mozaicizam ili ako je inaktivisan nor­malan X hromozom. Žena prenosilac gena za hemofiliju ima dovoljnu količinu FVIII čija je sinteza pod kontrolom zdravog X hromozoma. Međutim, dešava se da žena prenosilac ima snižen FVIII ispod 50% ako je nastupila random inaktivacija normalnog X hromozoma u tkivima koja ga sintetišu.

Količnik FVIII i vWF je manji od 1 kod žena koje prenose gen za hemofiliju dok je kod zdravih 1 i mogućnost predviđanja ovim testom je svega 70-80%. Primenom genskih proba moguće je vrlo pouzdano odrediti prenosioce hemofilije. Neophod­no je u trudnoći utvrditi pol ploda i ako je muškog pola treba uraditi hordocentezu radi uzimanja krvi iz pupčanika i određi­vanja nivoa FVIII. Precizna dijagnoza he­mofilije u ranoj trudnoći može se postavi­ti iz horionskih čupica ili amnicentezom, primenom genskih proba u porodicama u kojima je identifikovan gen ili poznata mu­tacija.

Patogeneza

Poremećaj koagulacije u hemofiliji A na­staje zbog smanjenja ili nedostatka koagu-lantne aktivnosti FVIII. Imuloška ispitiva­nja su pokazala da je kod 95% bolesnika sa hemofilijom A prisutan (CRM-cross reacting material poz.) antigen FVIII (FVIII.Ag) što znači da se FVIII sintetiše kao protein ko­ji je neaktivan u koagulaciji. Antigen FVI­II nedostaje kod malog broja bolesnika sa hemofilijom A (CRM neg.). Poremećaj u sintezi FVIII nastaje zbog mutacije struktur­nog gena na X hromozomu. Sinteza se od­vija najvećim delom u jetri. U cirkulaciji se nalazi kao heterodimer u kompleksu sa vWF. Poluživot FVIII je 8 do 12 sati a u bo­lesnika sa nedostatkom vWF, zbog ubrza­nog klirensa, svega 2 do 4 sata.

Uloga FVIII u koagulaciji je da u prisu­stvu aktiviranog FIX, jona Ca⁺⁺ i fosfolipi-da ubrza aktivaciju FX za 10. 000 puta. Ka-talitička aktivnost FVIII se povećava njegovom aktivacijom pod dejstvom trom-bina. Aktiviran protein C vrši inaktivaciju aktiviranog FVIII. 

Klinička slika

Krvarenja u hemofiliji se javljaju kod mu­škaraca od ranog detinjstva. Često se dobi­je podatak da su rođaci po majci, takode, skloni krvarenju. Težina kliničke slike u hemofiliji A je u direktnoj srazmeri sa teži­nom nedostatka FVIII. Karakteriše se krva­renjem u velike zglobove, mišiće i meka tki­va. Bolesnici čija je aktivnost FVIII manja 1% boluju od teške hemofijije. Oni krvare često, spontano, bez primetne povrede. Bo­lesnici sa FVIII od 1 do 5% boluju od ume-rene hemofilije, sa redim epizodama krva­renja, koja najčešće nastaju posle manjih povreda. Ako je aktivnost FVIII od 6 do 25%, reč je o blagoj hemofiliji sa retkim kr­varenjem koja najčešće nastaju posle većih povreda ili hirurških intervencija i obično se tada dijagnostikuju. Za normalnu hemo-stazu potrebna je aktivnost FVIII iznad 25%.

Krvarenja u teškoj hemofiliji nastaju spontano ili pri manjim povredama, mogu zahvatiti sve organe i ako se ne lece, traju danima i nedeljama. Krvarenja u meka tki­va dovode do stvaranja velikih kolekcija delimično zgrušane krvi, koja pritiska okol­no zdravo tkivo dovodeći do nekroze mi­šića, venske kongestije ili ishemičnog ošte­ćenja nerava. Hemofiličari često razvijaju femoralnu neuropatiju zbog pritiska koji vrši retroperitonealni hematom. Takode, mogu nastati kalcificirane mase ili cistične formacije koje pobuđuju sumlju na posto­janje tumora (hemofilni pseudotumori).

Bolesnici sa teškom hemofilijom najče­šće se dijagnostikuju već pri rođenju zbog pojave hematoma na glavi ili kod cirkum-cizije. Kod umerene hemofilije krvarenja počinju sa puzanjem i hodanjem, a blaga hemofilija se obično kasno dijagnostikuje. U teškoj hemofiliji krvarenja su najčešće u velike zglobove kao što su kukovi, kolena, stopala, zatim laktovi, ramena i ručja. Kr­varenje u zglobu počinje aurom, čudnom neopisivom senzacijom, zatim nastaje bol, ograničenost pokreta, otok i potpuna imo-bilizacija zgloba. Prisustvo krvi u zglobu (haemarthrosis) izaziva inflamaciju sinovi-je. Ponavljano krvarenje oštećuje zglobnu hrskavicu i izaziva osteoartritis, artikularnu fibrozu, ankilozu zgloba i atrofiju mišića. Oštećen zglob najčešće postaje mesto po-navljanih krvarenja.

Hematurija je česta u hemofiliji i može nastati bez postojanja urogenitalnog obo­ljenja. Međutim, često je ograničena i ne zahteva lečenje.

Vrlo su opasna intrakranijalna krvarenja koja mogu nastati bez prethodne traume ili bez jasne specifične lezije i često su uzrok smrti u hemofiliji, kao i orofaringealna kr­varenja koja nekada zahtevaju intubaciju.

Dijagnoza

Kod muškarca sa hemoragijskim sindro­mom od detinjstva, treba posumljati na he-mofiliju i odrediti broj trombocita, vreme kr­varenja, PV i APTT. Tipičan nalaz za hemo-filiju je produženo APTT dok su ostali nave­deni testovi u granici normale. Definitivna dijagnoza hemofilije A postavlja se na osno­vu smanjene koagulantne aktivnosti FVIII. 

Lečenje

Postoji nekoliko osnovnih načela koja treba poštovati u lečenju bolesnika sa he-mofilijom. 1) Simptomi često prethode objektivnim znacima krvarenja. 2) Znaci krvarenja se mogu pojaviti tek nekoliko dana posle jasno dokumentovane povrede. Lekar treba da se oslanja na rane simpto­me, najčešće bol, i da već tada započne le-čenje. Rano započeto lećenje je efikasnije, bezbednije i jeftinije. 3) U lečenju hemofi-ličara kontraindikovana je primena aspiri­na, nesteroidnih antireumatika, antikoagu-lantnih lekova i intramuskularnih injekcija.

Za zaustavljanje krvarenja u hemofiliji A koriste se koncentrati humanog FVIII ili rekombinantni FVIII. Za lečenje hemofili­je A mogu se koristiti krioprecipitat koji sa­drži 3-5 j/ml FVIII i plazma koja sadrži svega 0,6 j/ml FVIII. Međutim, za ove de­rivate ne postoje tehnološki postupci za inaktivaciju virusa.

Nekomplikovano krvarenje, u meka tki­va ili zglobove, može se zaustaviti jednom infuzijom koncentrata FVIII ili krioprecipi-tata u dozi od 15j/kg tako da se postigne terapijski nivo FVIII oko 30%. Teška he-martroza posle povrede, retroperitoneal-no krvarenje, hematom u ileopsoasu, he-maturija ili ekstrakcija zuba leci se sa 25 j/kg, tako da se postigne terapijski nivoa FVIII oko 50% uz ponavljanje infuzija na 8-12 sati do povlačenja simptoma.

Krvarenje u gastrointestinalnom traktu ili instrumentalna intervencija u urinarnom traktu leci se sa 35j/kg čime se postiže ni­vo FVIII oko 70%. Povreda glave, krvare­nje u CNS, ili ako postoji sumnja da se ra­di o krvarenju u CNS, treba hitno lečiti koncentratom FVIII u dozi od 50j/kg da bi se postigao nivo FVIII oko 100%.

Pre hirurške intervencije, kod svakog hemofiličara treba utvrditi da li postoji in­hibitor (antitela) protiv FVIII. Bolesnici kod kojih nije dokazan inhibitor treba da prime infuziju koncentrata FVIII u dozi od 50 j/kg, neposredno pred operaciju, tako da se postigne terapijski nivo od 100%. Postoperativno, ponavljanim dozama na 8-12 sati koje su za oko 50% manje od inicijalne doze, treba održavati nivo FVIII iznad 50%, uz svakodnevno praćenje, na­rednih 10-14 dana. Kod transplantacije zgloba lečenje traje najmanje 3 nedelje. Priprema za vađenje zuba sprovodi se neposrednom jednokratnom primenom 25 j/kg koncentrata FVIII uz primenu an-tifibrinolitika (traneksamiČna kiselina 4 x 1 g ili e-amino-kapronska kiselina 4 x 5 g). Antifibrinolitici su kontraindikovani kod hematurije.

Kod bolesnika sa blagom hemofili-jom A, radi zaustavljanja manjih krvarenja, i u preoperativnoj pripremi kod ekstrakci­je zuba koristi se desmopresin (DDAVP) koji prolazno poveća nivo FVIII za 2 do 3 puta.

Kod 10 do 20% bolesnika sa teškom he-mofilijom A u toku lečenja pojavljuje se in­hibitor (antitelo) protiv FVIII. Prisustvo in-hibitora smanjuje efikasnost ili značajno otežava lečenje. Radi zaustavljanja krvare­nja kod tih bolesnika, primenjuje se kon­centrat svinjskog FVIII (Hyate : C) ako ne postoji unakrsna reakcija inhibitora sa svinjskim FVIII, ili rekombinantni FVHa (Novo Seven) u dozi od 90mcg/kg svaka 2 sata do prestanka krvarenja.