Akutne leukemije

Akutne leukemije su maligne klonske bolesti matične ćelije hematopoeze koje se karakterišu prisustvom nezrelih hemato-poetskih ćelija. U kostnoj srži ovih bolesni­ka nalazi se preko 30% mladih ćelija (bla-sta). Dele se u dve velike grupe: akunte mijeloidne (AML) i akutne limfoblastne le­ukemije (ALL). Ukoliko se ne leci, tok obo­lenja je veoma progresivan i brzo dovodi do smrti najvećeg broja obolelih.

Godišnja učestalost oboljenja je 4,4 na 100 000 stanovnika. Bolest se može javiti u svim starosnim grupama, ali se akutna lim-foblastna leukemija javlja češće u dečjem dobu i najčešći je oblik maligne bolesti u de-tinjstvu, dok se akutna mijeloidna leukemi­ja znatno češće ispoljava u odraslih osoba.

Pored ove standardne podele na dve osnovne grupe akutnih leukemija, danas se oboleli dele i u odnosu na starosnu dob: dečje leukemije (mladi od 15 godina) i le­ukemije odraslih osoba (starijih od 15 go­dina). Treću grupu čine bolesnici stariji od 60 godina, čiji je odgovor na terapiju, bez obzira da li je reč o AML ili ALL, mnogo sla­biji, s obzirom na to da se u ovih bolesni­ka ne primenjuju agresivni protokoli leče-nja uključujući autolognu ili alogenu transplantaciju koštane srži, odnosno ma­tične ćelije hematopoeze.

Dijagnoza akutne leukemije se postavlja na osnovu prisustva više od 30% blastnih ćelija (najčešće više od 50%) u kostnoj sr­ži. U bolesnika sa povećanim brojem leu-kocita dijagnozu je moguće postaviti već na osnovu pregleda periferne krvi. U cilju postavljanja dijagnoze neophodno je ura­diti pregled kostne srži, a kada uzorak do-bijen aspiracijom nije dovoljno reprezenta­tivan, potrebno je izvršiti biopsiju, odnosno histološki pregled kostne srži. 

Klasifikacija akutnih leukemija

Klasifikacija akutnih leukemija je pri­marno bazirana na morfološkom iz­gledu blastnih ćelija – FAB klasifikacija (tabela I). Citološka dijagnoza najčešće nije dovoljno precizna niti sasvim adekvat­na, pogotovu u bolesnika u kojih su blast-ne ćelije veoma slabo i nejasno diferntova-ne, što se najčešće sreće u ALL L 2 tipu, kao i u nekih bolesnika sa LI tipom akutne limfoblastne leukemije, a takode i u nezre­lim oblicima AML. Stoga je neophodno, u cilju jasnog definisanja oboljenja, izvršiti dopunska ispitivanja i to: citohemijska bo­jenja, ispitivanje imunofenotipa i kariotipa neoplastičnih ćelija. Ova klasifikacija akut­nih leukemija – MIK klasifikacija (tabela II) omogućava adekvatno tečenje, a posebno je značajna u prognozi bolesnika sa akut­nim leukemijama. 

Klinička slika

Simptomi kojima se manifestuju akutne leukemije posledica su insuficijencije nor­malne hematopoeze i pre svega su rezul­tat postojeće : 1. anemije

–  slabost, malaksalost, nedostatak va-zduha posebno pri naporima,

2. ponavljane infekcije:

–  bolovi u grlu, pneumonije i druge in­fekcije,

3- krvarenja 

U nekih bolesnika dolazi do uvećanja limfnih žlezda i /ili limfnih žlezda vezanih za uvećanje slezine i/ili jetre.

Objektivno se u bolesnika najčešće na­laze: znaci anemije, znaci krvarenja u vidu petehijalnih krvarenja, purpura ili krvare­nja na očnom dnu, znaci infekcija, pone­kad periferna limfadenopatija ili hepato-splenomegalija. 

Klinička ispitivanja

Dijagnoza se postavlja na osnovu pre­gleda razmaza periferne krvi i kostne srži. Preporučujena dopunska ispitivanja:

1. analiza imunofenotipa blastnih ćelija,
2. citogenetska analiza kostne srži. 

Lečenje

Cilj lečenja bolesnika sa akutnim leuke­mijama jeste postizanje kompletne remisi­je. Lečenje se sastoji iz dve faze:

1. indukciona terapija (cilj – postizanje kompletne remisije)
2. terapije konsolidacije (postremisiona terapija)

Lečenje se sprovodi kombinovanom hemioterapijom te se u oko 70% bolesni­ka (< 60 godina) može očekivati postizanje kompletne remisije. Međutim, u periodu od 1 do 3 godine najčešće dolazi do reci­diva u najmanje 60% bolesnika.

Problem bolesnika sa akutnim leuke­mijama vezan je pre svega za period započinjanja lečenja, odnosno, za fazu aplazije koštane srži izazvanu lekovima, koja je nezaobilazna, a kojom se posti­že cilj, odnosno kompletna remisija. To je najkritičniji period u lečenju i najčešće traje 4 do 6 nedelja. Faza aplazije kost­ne srži nosi sa sobom rizik povećanog mortaliteta, što zahteva urgentnu prime-nu potporne terapije. S obzirom da to­kom ovog perioda bolesnici imaju ane­miju, neutropeniju i trombocitopeniju, po­trebno je primeniti adekvatne terapijske

modaliteta ko\e možemo podeiiti u tri

1. primena Tcrvnih derivata,

1. prevencija i lečenje infekcija,
2. lečenje mataboličkih komplikacija. 

Primena krvnih derivata

Adekvatna primena krvnih produkata zavisi od trenutnih potreba bolesnika.

Transfuzija sveže pune krvi daje se jedi­no u profuznim krvarenjima. Bolesnici, po­sebno stariji od 50 godina, ne bi trebalo da imaju dugo izraženu anemiju, ali je u tih bolesnika manje značajno primeniti tran­sfuziju eritrocita u odnosu na transfuziju trombocita, osim ukoliko ne postoji obim­no akutno krvarenje.

Pre primene transfuzije eritrocita treba obratiti pažnju na sledeće:

1. Bolesnici sa brojem leukocita preko 100 x 10⁹/1, transfuziju eritrocita ne treba da prime pre nego što se broj leukoci­ta smanji. Razlog odlaganja transfuzije eritrocita je rizik od naprasne smrti, ko­ja može nastati kao posledica leukosta-ze udružene sa povećanom viskozno-šću krvi do koje dovodi povećan broj leukocita i nivo hemoglobina > 10 g/dl.
2. Bolesnici koji primaju infuzione rastvo­re, a posebno oni u kojih se primenju-ju antibiotici koji dovode do retencije natrijuma i koji primaju druge derivate krvi, u riziku su od razvoja insuficijen-cije levog srca, odnosno plućnog ede­ma. Primena eritrocita mora biti praće­nja davanjem diuretika.

3- Velika količina primenjenih eritrocita dovodi dilucijom do smanjenja i ovako niskog broja trombocita, te da bi se sprečila ova komlikacija transfuziji eri­trocita treba da prethodi transfuzija trombocita.

Pri donošenju odluke o primeni transfuzi\a trombocita treba se pridržavati sledei

Snižen broj trombocita C< 50 x 10^s/l) je indikacija za transfuziju samo ukoliko bolesnik ima purpuru ili druge hemora-gijske manifestacije.

1. Broj trombocita < 20 x 10⁹/1 u bolesni­ka koji primaju hemioterapiju ukazuje da će se ovaj broj i dalje snižavati. U tim slučajevima, kao i u fazi aplazije prime-njuje se profilaktično davanje trombo­cita, čak i kad nema znakova hemora-gijskog sindroma.
2. Bolesnici u kojih je broj trombocita sni­žen, čak i nešto ispod 20 x 10 /l, ali u kojih je period od završetka hemio-terapije duži od 2 nedelje, ne treba da primaju profilaktičke transfuzije trombocita. U tim slučajevima, u rutin­skoj profilaksiji, transfuzije trombocita se primenjuju kada su trombociti oko 5 x 10⁹/1. Nagli ili stalni pad broja trom­bocita značajnije ugrožava bolesnika u odnosu na konstantno snižen broj trom­bocita bez simptoma krvarenja.

Izuzetak od ovih pravila čine bolesnici sa AML M3 kojima je neophodno davati masivne transfuzije trombocita (10-20 jedi­nica dnevno) zajedno sa svezom zamrznu­tom plazmom i specifičnom antileukemij-skom terapijom. 

Infekcije u bolesnika sa akutnom leukemojom

U febrilinih neutropeničnih bolesnika koji primaju antileukemijsku terapiju, sep-tična stanja su najčešće izazvana uslovno patogenim organizmima koji pripadaju gram negativnoj flori i koji inače predsta­vljaju uobičajeno saprofitnu floru bolesni­ka. U cilju prevencija ovih infekcija pri­menjuju se protokli za dekontaminaciju digestivnog trakta. 

•Najčešće udruženi sa i.v. kateterima

Primena centralnih venskih katetera povećala je broj septičnih stanja u bolesni­ka sa neutropeniom, ali ove sepse su naj­češće izazvane gram pozitivnim bakterija­ma.

Produženo trajanje neutoropenije često je praćeno i gljivičnom infekcijom. 

Profilaksa infekcije 

cija ili infekcije izazvane Streptokokus mitisom. Kapilarni „lik” sindrom izaziva intersticijalni pneumonitis sa dispneom i hipoksijom koja ne reaguje na primenu ki-seonika a često ni na mehaničku ventilaci­ju. Često je prisutna hipotenzija, što dovo­di do tubularne nekroze. Značaj primene kortikosteroida u početnoj fazi razvoja ovog oblika ARDS-a još uvek nije jasno definisan. 

1. protektivna izolacija bolesnika,
2. primena centralnog venskog katetera koji se ugrađuje tuneliranjem,

3- dekontaminacija crevnog trakta prime-nom antibiotika koji se absorbuju kao i onih koji se ne absorbuju iz digestivnog trakta.

U tom cilju najčešće primenjivan proto­kol je kombinacija: colistin, ciprofloksacin i flukonazol uz suspenziju amfotericina i či­šćenje usta betadinom. Infekcije u neutro-peničnih bolesnika su još uvek na prvom mestu uzroka smrti. Mogu biti septičnog ti­pa ili lokalizovane u bilo kom organu i predstavljaju urgentnu komplikaciju u to­ku lečenja. Pristup dijagnostici i lečenju ove urgentne komplikacije prikazan je na tabeli IV.

Mnogobrojni metabolički poremećaji ko­ji ugrožavaju život bolesnika sa akutnom leukemijom mogu se javiti već tokom ini­cijalnog lečenja. Često su posledica same bolesti ili specifične terapije. Mogu biti po­sledica kliničkih komplikacija i/ili njiho­vog lečenja.

Metaboličke poremećaje možemo pode-liti u dve velike kategorije:

1. Poremećaj elektrolita i bubrežne funk­cije;
2. Poremećaji funkcije jetre.  

Hipotenzija, izazvana gram-negativnom septikemijom ili kapilarni „lik” sindrom sa ARDS-om ili bez njega, može dovesti do tu-bularne nekroze.

2. Poremećaj funkcije jetre

Poremećaji funkcije jetre mogu se ispo-ljiti u trenutku uspostavljanja dijagnoze oboljenja ali češće (20% bolesnika) u toku lečenja. Učestalost ovih poremećaja zavisi i od agresivnosti protokola koji se prime-njuje. Najčešće se javlja žutica, povećanje transaminaza a ponekad i alkalne fosfata-ze. Ovi poremećaji nisu praćeni ascitesom ili razvojem portne hipertenzije kao što se sreće u toku transplantacije kostne srži kao ozbiljna komplikacije – venookluzivna bo­lest jetre koja je najčešće smrtonosna. Ne­ki lekovi dovode do pojave holestaze (ara-C, thioguanine).

Drugi uzroci poremećaja funkcije jetre mogu biti posledica virusnog hepatitisa na-stalog u toku terapije ili infekcije citome-galo virusom (CMV). Prethodna infekcija virusnim hepatitisom se može reaktivirati.

Ove činjenice treba imati u vidu pri prime-ni lekova koji se metabolišu kroz jetru.

Urgentna stanja koja se dešavaju u toku specifične antileukemijske terapije

U ove poremećaje ubrajaju se:

1. sindrom lize tumora,
2. plućni infitrati,
3. hemoragični cistitis,
   1. lečenje akutne promijelocitne leukemi­je – M3.

Sindrom lize tumora je dobro poznat klinički entitet koji se karakteriše različitim manifestacijama hiperurikemije, hiperkali-emije, hiperfosfatemije, laktičnom acido-zom i hipokalcemijom, a izazvan je masiv-

Tabela V. Terapija bolesnika koji su u

nom destrukcijom velikog broja brzo pro-liferišućih neoplastičnih ćelija. Nekada se razvija akutna bubrežna insuficijencija.

Najvažnije je prepoznati rizik pojave ovog sindroma i terapijski delovati da do ovih poremećaja ne dode. (tabela V).

Plućni infiltrati se opisuju u nekih bole­snika sa akutnim leukemijama. Nastaju kao posledica difuznih, mikroskopskih, neo­plastičnih peribronhijalnih i periibronhio-larnih infiltrata. Praćeni su dispnejom i re­spiratornom insuficijencijom koja se razvija u toku nekoliko dana.

Terapija: hitna leukocitofereza i / ili he-moterapija.

Hemoragijski cistitis je komplikacija ko­ja se javlja u bolesnika koji u terapiji pri-

riziku od razvoja sindroma lize tumora 

Hidrirati bolesnika davanjem izotonog NaCI 300 ml/m².’dnevno Održavati PH urina na 7,0 ili iznad davanjem bikarbonata alop-urinol 300 mg/m² dnevno. Kontrolisati biohemijske parametre.

Terapija hemoragijskog cistitisa svodi se na hidracija pre, u toku i posle primene go­re navedenih lekova. Treba primeniti Me­snu, tri puta u danima kada se primenjuju i gore navedeni lekovi. Ukoliko je ova te­rapija nedovoljno efikasna, ispirati mokrać­nu bešiku 0,37-0,74% rastvorom formalina te se očekuje da se krvarenje zaustavi u to­ku 10 min.