Trombocitopenije (smanjeni broj trombocita)
Poremećaj u koncentraciji trombocita u cirkulišućoj krvi u velikoj meri utiče na homeostatske, trombotičke i druge reparatome funkcije trombocita. Pod fiziološkim uslovima u normalnih i zdravih osoba broj trombocita se kreće od 150 do 290x 109/1, sa srednjim volumenom od 9.5 + 1.2 fl. i vremenom preživljavanja od 9 do 10 dana. Koncentracija trombocita predstavlja ravnotežu između stvaranja trombocita pomoću megakariocita u kostnoj srži i utroška, razgradnje ih sekvestracije na bilo kom mestu u organizmu. Zahvaljujući ispitivanju kinetike trombocita u bolesnika, trombocitopenije se mogu ispoljiti poremećajima stvaranja, distribucije, ili dilucije, razgradnje ili kombinacijom ovih abnormalnosti.
I. POREMEĆAJI STVARANJA TROMBOCITA, Smanjenje broja megakariocita u kostnoj srži odlika jenekih kongenitalnih oboljenja, oštećenja kostne srži kao iinfil-trativnih procesa u njoj. U ovim stanjima ukupna masa megakariocita je smanjena sa proporcionalnim smanjenjem broja i kinetike trombocita a sa normalnim vekom trom-oocita.
Kongenitalna megakariocitna hipoplazija udružena je najčešće sa Fanconijevim sindromom i njegovim varijantama. Kongenitalna hipoplazija megakariocita dokazana je i u nekih novorođenčadi sa kongenitalnomrubeolom,kao i u slučajevima kadasumajke za vreme trudnoće lečene diureticima tipa tiazida.
Stečena izolovana megakariocitna hipoplazija može se ispoljiti ih kao idiopatska ili kao simptomatska nakon uzimanja nekih lekova, izlaganja hemijskim sredstvima, insekticidima, u toku sistemskog lupusa. Najčešće se ovi oblici trombocitopenija mogu ispoljiti nakon uzimanja diuretika tiazida, primene estrogena ih upotrebe alkohola čija je etiologijau nastajanju trombocitopenije kompleksna.
„Idiopatski” ih ,simptomatski” oblici stečenih aplastičnih anemija u toku izlaganja raznim lekovima, toksinima, radijaciji, infekcijama kao stoje hepatitis, u toku ti-moma praćeni su smanjenjem hematopoeze i naročito fnegakariocitopoeze. Trombocitopenija je često udružena sa pancitopenijom, mada se ona najčešće prva ispolji. U pa-togenezi oštećenja kostne srži pridaje se značaj abnormalnosti ili smanjenju broja matičnih hematopoetskih ćelija, abnormalnoj mikro sredini i poremećaju imunog sistema.
Hipoplazija megakariocita sreće se u infiltrativnim procesima u kostnoj srži kao što su metastatski karcinomi,leukemije ilimfomi,multipni mijelom,mijelofibroza,rede
u sistemskoj histiocitozi. Broj megakariocita je smanjen zbog potiskivanja normalnog hematopoetskog tkiva neoplastičnom infiltracijom, a vek trombocita je ponekad skraćen zbog utroška u neoplastičnom tkivu.
Neefektivno stvaranje trombocita odlikuje se porastom megakariocitne mase u kostnoj srži ali sa smanjenim prometom trombocita. Ovaj oblik trombocitopenije teško se može razlikovati od trombocitopenijezbog povećanog utroška, u kojim slučajevima je za sigurno razlikovanje potrebno vršiti određivanje veka trombocita. Hereditarni oblici neefektivne trombocitopenije sreću se u autosomnoj dominantnoj trombocitopeniji, May — Heglinovoj anomaliji i Wiscot—Aldrich-ovoh sindromu. Neefektivna trombocito-penija je i odlika deficita vitamina Bi 2 i folata u mnogim kliničkim stanjima.
II. POREMEĆAJI DISTRIBUCIJE I DILUCIJE. U slezini se normalno zadržava „sekvestrira” oko 1/3 cirkulišućih trombocita koji se nalaze u dinamskoj ravnoteži. Ovaj stepen spleničnog ,,pool”-a je utoliko veći ukoliko je slezina veća, mada nema direktne korelacije između veličine slezine i stepena trombocitopenije. Ipak odsustvo palpabilne slezine isključuje splenični „pool” kao glavni uzrok trombocitopenije.
Stvaranje trombocita je u hiperspleničnim stanjima povećano najviše 2 do 3 puta od
normale, a vek trombocita je u ovim stanjima relativno normalan.
U hipotermiji pri smanjivanju telesne temperature ispod 25°C u ljudi javlja se umerena trombocitopenijazbog sekvestracije trombocita u sinusoidima jetre. Trombo-citopenija zbog dilucije javlja se i u slučajevima primene masivne transfuzije štokirane krvi. Krvarenja zbog dilucione trombocitopenije može se sprečiti uključivanjem primene koncentrovanih trombocita u transfuzione programe osoba koje primaju velike količine konzervirane krvi.
III. POREMEĆAJI RAZGRADNJE. Svako akutno skraćenje veka trombocita dovodi do proporcionalnog smanjenja njihovog broja. Ako stepen stvaranja trombocita ne može dakompenzira stepen razgradnje onda se održava trombocitopenija. Razgradnja trombocita može biti selektivna ili se može odigravati u mnogim oboljenjima u vidu lokalizovane ih sistemske aktivacije koagulacionog mehanizma.
a. Kombinovani utrošak. Utrošak trombocita koji nastaje kao sekundama pojava zbog utroška činilaca koagulacije najčešći je uzrok destruktivnih trombocitopenija. Ova oboljenja se obično označavaju kao konsumptivne koagulopatije ih intravaskulna koagulacija, koji su nazivi međutim, nedovoljno precizno primenjeni na izvesna klinička stanja u kojima se sreće izolovani utrošak trombocita. Aktivisanje činilaca koagulacije i utrošak nekih činilaca (fibrinogen, protrombin, faktor V, VIII i XIII) je značajna odlika ovog kombinovanog utroška. Ova oboljenja se kinetički odlikuju komparabilnimsmanjenjem i veka trombocita i veka fibrinogena, a stepen trombocitopenije je određen stepenom utroška i promenama u distribuciji (vidi DIK).
b. Izolovani utrošak trombocita. Trombocitopenija se može ispoljiti kao posledica utroška na mestima prekida endotela pri vaskularnim oštećenjima. U ovim stanjima obično ne dolazi do merljivog smanjenja fibrinogena. Izolovani utrošak trombocita se sreće u trombozno trombocitopenijskoj purpuri, hemolizno uremijskom sindromu, nekim oblicima vaškulitisa i povremeno u bolesnika sa veštačkim srčanim valvulama i intravaskulnim protezama.
Trombozno trombocitopenijska purpura (TTPJ. Ovo je retko multisistemsko oboljenje koje. se odlikuje povišenom temperaturom, neurološkim oštećenjem, progresivnom bubrežnom insuficijencijom, mikroangiopatskom hemoliznom anemijom i trombo-citopenijom. Klinički sindrom koji se u preko 90% slučajeva razvija bez poznatog uzroka, javlja se i u toku sistemskog eritemskog lupusa i drugih sistemskih bolesti vezivnog tkiva, trudnoće, primene kontraceptivnih pilula i dr. Glavni patološki nalaz TCP. je prisustvo hijalinih tromba u kapilarima i prekapilarnim arteriolama predomi-nantno u pankreasu, nadbubrezima, mozgu, srcu i bubrezima. Hijalini trombi sastoje se od trombocita, plazmatskih proteina i fibrina.
Patogeneza DIK koja je glavna odlika ovog oboljenja ostaje nepoznata. Početno oštećenje endotelijalnih ćelija na kome se kasnije stvaraju trombocitni trombi odgovorni
za sve kliničke simptome ovog sindroma nije razjašnjeno. Nedostatku stimulativnog faktora prostaciklina pridaje se veliki značaj. TTP se javlja predominantno u mladih osoba između 30 i 40 godina, nešto češće u žena.
Bubrežne abnormalnosti kao što je proteinurija, hematurija, cilindrurija ili azote-mija viđaju se u najvećeg broja bolesnika. Trombocitopenija sa brojem trombocita najčešće ispod 50 x 109/1 ispoljava se krvarenjima po koži, epistaksom, gastrointesti-nalnim i genitourinamim krvarenjima. U većine bolesnika sreće se mikroangiopatska hemohzna anemija sa ispoljenom žuticom i znacima fragmentacije eritrocita. U preko 90% bolesnika javljaju se veoma-raznolike neurološke abnormalnosti, najčešće prolaznog toka. često i pre kliničkog prepoznavanja TTP. Artralgjje, mijalgije, bolovi u grudima, abdominalni bolovi i Raynaudov sindrom javljaju se povremeno, a mogu i prethoditi potpunom ispoljavanju TTP.
Osnovni koagulacioni testovi i fibrinoliza obično ispoljavaju minimalne promene čime,se ovo stanje može razlikovati od DIK. Laboratorijski samo u 15% postoji dokaz rane DIK.
Optimalno lečenje ovog sindroma još nije poznato. Kortikosteroidima, splenekto-mijom, heparinom, antitrombocitnim lekovima kao što je aspirin i dipiridamol, imuno-supresivnim lekovima postizavane su remisije samo u pojedinačnim slučajevima. Eksan-gvino transfuzijama pune krvi može se postići remisija i u 60% bolesnika. Infuzijom sveže zamrznute plazme koju treba započeti odmah po postavljanju dijagnoze i kojom se cbezbeđuje plazmatski faktor koji nedostaje u TTP, postiže se povoljan efekat u 60 do 70% slučajeva. Poboljšanje je obično evidentno nakon 48 do 72 sata pri infuziji 6 do 8 jedinica sveže zamrznute plazme. Plazmoferezu na ćelijskom separatom treba započeti u svih bolesnika sa brzim progresivnim tokom ako postoje uslovi za to, uz istovremenu nadopunu sveže zamrznute plazme. U refraktemim slučajevima može biti korisna intravenska infuzija prostaciklina čiju efikasnost u dosadašnjim primenama treba dokazivati odgovarajućim kliničkim ispitivanjima.
Hemolizno uremijski sindrom (HUS). Klinički i patološki je sličan TTP. Sindrom se javlja prvenstveno u dece, a retko u odraslih osoba. Patogeneza je slična TTP. Od značaja su verovatno imunološki faktori i infekcija ah za to nema sigurnih i direktnih dokaza.
Najčešće se ispoljavaju klinički simptomi u vidu mikroangjopatske hemolizne anemije, trombocitopenije, temperature i povremenog prodromalnog virusnog oboljenja. Za razliku od TTP česta je hipertenzija, a bubrežna insuficijencija je češća od oštećenja jetre. HUS se može sresti nakon porođaja, u toku maligne hipertenzije i posle transplantacije bubrega kao i nakon dizenterije uzrokovane schigelom.
Efektivan oblik lečenja može se postići suportivnom terapijom sa hemodija-lizom, transfuzijama krvi, antihipertenzivnom terapijom. Heparin ne treba primenjivati. Post partalni HUS ima veliki mortalitet od preko 80%. Inhibitori trombocitne funkcije mogu biti korisni u nekih oblika HUS u odraslih.
Selektivna trombocitopenija se može sresti i u toku raznih oblika vaskulitisa kao što je sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, poliarteritis. Ova trombocitopenija nastaje zbog utroška trombocita na mestima oštećenja endotela verovatno imunskim kompleksima. Vaskuhtis se razlikuje od TTP na osnovu kliničkog nalaza i biopsije gde se nalazi fibrinoidna nekroza i inflamacija krvnog suda, promene koje se ne sreću u TTP.
c. ImunoloSke razgradnje trombocita. Imunološki uzrokovane razgradnje trombocita odlikuju se skraćenim vekom trombocita, povećanom megakariocitnom masom u kostnoj srži, povećanim i brojem i volumenom megakariocita i dokazom da je imunološki proces osnova razgradnje trombocita.
Autoimuna i idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP). Ispoljava se u akutnom i hroničnom obliku. Vek trombocita je veoma skraćen, ponekad iznosi samo nekoliko sati, pa i manje. Antitrombocitna antitela mogu zbog sličnosti antigene strukture trombocita i megakariocita uticali i na megakariocitopoezu. Stvaranje trombocita je i povećano i efektivno i nema znakova abnormalne megakariocitopoeze.
češće u prvoj deceniji, -U preko 80% slučajeva oboljenju prethode virusne infekcije kao što su morbilli, rubeola, mumps, infektivna mononukleozai dr. Početak oboljenja je nagao u vidu iznenadne epistakse, purpure, petehija, gastrointestinalnog i genitourina-mog krvarenja. Intrakranijalna krvarenja retko se dešavaju.
U fizičkom nalazu mogu se naći osim znakova kožnih krvarenja kao što su pete-hije i ekhimoze i znaci nedavne virusne infekcije u vidu limfadenopatije, temperature i minimalne splenomegalije. Patogeneza tipične akutne ITP je posledica uklanjanja trom-bocita oštećenih antitelima od strane monocitnofagocitnog sistema.
Broj trombocita u akutnoj ITP je obično manji od 20 x 109/1, a trombociti na razmazu pokazuju različiti oblik i veličinu. Vreme krvarenja je često produženo ali ne postoji korelacija sa stepenom smanjenja broja trombocita, što se objašnjava povećanom homeostatskom aktivnošću novostvorenih trombocita. Anemija, ako je prisutna obično je sekundama zbog krvarenja. Relativna limfocitoza i eozinofilija mogu se naći u oko 20% slučajeva.
Ispitivanje koagulacionog sistema, serumskih proteina i komplementa daju normalne nalaze. U kostnoj srži nalazi se hiperplazija megakariocita sa povećanim brojem i volumenom.
Kliničko ispoljavanje ITP u dece je dosta karakteristično, a glavni diferencijalno dijagnozni problem predstavljaju meningokoccemije,akutne leukemije, TTP i HUS i medikamentozne trombocitopenije.
Prognoza akutne ITP je dobra i u preko 80% bolesnika postiže se potpuni oporavak u toku nekoliko meseci i bez tečenja. Hospitalizacija, pre nego ambulantno lečenje zavisi od starosti, stepena trombocitopenije i težine kliničkih simptoma. Konačni ishod ?kutne ITP izgleda da nije uslovljen terapijom. Upotreba kortikosteroida je kontraver-zna. Primena pronizona u dozi od 1 do 3 mg/kg t.t. u nekim ispitivanjima je ubrzavalo oporavak dok u drugim to nije dokazano.
Hronični oblik ITP. ITP u odraslih u preko 90% ne podleže spontanoj remisiji, već prelazi u hronični oblik, koji se u dece javlja u manje od 10%. Kliničke i patološke odlike hronične ITP su posledica nastajanja IgG an ti tela i kasnijeg izdvajanja trombocita oštećenih antitelima od strane monocitno makrofagnog sistema. Slezina je glavno mesto razgradnje trombocita jer u njoj postoje optimalni uslovi zbog stagnantne cirkulacije i prisustva velikog broja trombocita, stvaranja antitela i aktivnog RES-a. Razgradnja trombocita obloženih antitelima od strane jetre dešava se samo kada je nivo antitela vrlo visok. Uloga ćelijskog imuniteta ili imunskih kompleksa u patogenezi hronične ITP nije dovoljno jasna. Hronična ITP javlja se češće u žena, naročito premenstrualnih, a odnos prema muškarcima iznosi 3:1. Mlade i sredovečne osobe najčešće obolevaju.
Klinička ispoljavanja su u vidu blagih epizoda krvarenja, kao što su petehije po koži naročito donjih ekstremiteta, epistakse, menoragije u žena, produženog krvarenja nakon vađenja zuba, povreda, hirurških intervencija.
Morfologija trombocita i megakariocita je slična onoj u akutne ITP. Anemija zbog gubitka krvi nije retka. Vreme krvarenja i ovde ne pokazuje korelaciju sa brojem trombocita. Agregacija trombocita iako je abnormalna ne pokazuje korelaciju sa jačinom krvarenja. Testovi za određivanje prisustva trombocitnih antitela ne daju uvek pouzdane nalaze. Nedavne radiometričke assay metode za dokazivanje imu-noglobulina vezanih za trombocite predstavljaju veoma osetljive i visoke specifične metode.
Diferencijalno-dijagnostičko razlikovanje imunološke hronične ITP od drugih oblika trombocitopenije nije ni lako ni jednostavno. Pri ovome je potrebno pažljivo .kliničko, laboratorijsko, imunološko, histološko i drugo ispitivanje i procena osnovnog oboljenja koje je praćeno trombocitopenijom.
Lečenje ITP. Kortikosteroidi u dnevnoj dozi od 1 do 2 mg/kg t.t. mogu pružiti korisnu početnu potvrdu imunološke prirode ovog oboljenja. Iako se kortikosteroidima
čiji je mehanizam dejstva veoma kompleksan, u oko 80% bolesnika postiže povećanje broja trom boci ta u toku prve dve nedelje, kompletna remisija postiže se samo u oko 15 do 25% bolesnika, ili i manje. Ako se u toku tri nedelje postigne parcijalna remisija nastavlja se sa istom dozom do šest nedelja u cilju postizanja kompletne remisije. Nakon postizanja stabilne remisije prednison se daje po 10 mg ili 5 mg svaki drugi dan u toku šest meseci do godinu dana kada se prekida sa lečenjem. Često se u toku lečenja korti-kosteroidima postigne poboljšanje hemostaze u toku prvih 24 do 48 sati i pre nego što se postigne bilo kakav merljivi porast trombocita. Splenektomija je indikovana u onih bolesnika u kojih se ne postiže povoljni efekat, ili ako je za održavanje ovog efekta potrebna visoka toksična doza kortikosteroida. Splenektonuja ima svoje mesto i u hiper-akutnim fazama sa izraženim krvarenjima u cilju brzog normalizovanja broja trombocita. Terapijski efekat se postiže u oko 80% bolesnika. Međutim, i do 30% bolesnika sa povoljnim odgovorom nakon splenektomije ispoljiće znake relapsa obično u toku 12 meseci, od kojih ipak mnogi nemaju znake spontanog krvarenja, ili zahtevaju male i netoksične doze kortikosteroida. Transfuzija trombocita retko je potrebna za vreme splenektomije. Danas se ne može.preporučiti nijedan siguran i zadovoljavajući oblik lečenja za 15 do 30% refrakternih bolesnika na tečenje kortikosteroidima i splenek-tomijom. U ovih bolesnika nije cilj da se postigne kompletna remisija po svaku cenu već broj trombocita od oko 30 x 109/L koji obezbeđuje efektivnu hemostazu. I pored toga što se Vincristimom i Vinblastinom postiže porast broja trombocita u oko 70% bolesnika, kompletna remisija se retko postiže, a održavajuća terapija je ograničena tok-sičnošću tekova. Lečenje sa Cvclophosphamidorri i azathiopnmom može se postići izvestan uspeh u refrakternih slučajeva. I pored toga što se polivalentnim humanim IgG u dozi 0.4 g/kg t.t. dnevno i.v. u toku pet dana može postići povoljan efekat ovaj vid lečenja treba smatrati još uvek eksperimentalnim. Korist od primene androgenog hormona Danazola potrebno je dokazivati u refrakternih slučajeva.
d. Sekundarni oblici ITP. Udruženost autoimune trombocitopeniske purpure često se sreće sa hroničnom limfocitnom leukemijom, malignim limfomima, sistemskim eritemskim lupusom. Potrebno je pažljivo citološko i histološko ispitivanje kostne srži radi isključenja mnogih malignih linifoproliferativnih oboljenja, a takođe i izvođenje seroloških testova radi isključenja sistemskog eritemskog lupusa. U ovim oboljenjima u nekih bolesnika može postojati i imunološka priroda trombocitopenije što se dokazuje prisustvom imunoglobulina vezanih za trombocite. Klinički tok ovih sekundarnihn trombocitopenija ne može se razlikovati odhronične ITP, a na prognozu ovih oboljenja oitno ne utiče prisustvo trombocitopenije.
e. Medikamentozne trombocitopenije. Brojni tekovi od kojih su najčešći hinin, hini din, soli zlata, derivati sulfonamida mogu izazvati trombocitopeniju imunološkim mehanizmom. Najverovatniji imunološki mehanizam trombocitopenije izgleda da je stvaranje imunskih kompleksa koji se sastoje od leka i antitela na lek koji se ne-specifično vezuje za membranu trombocita. Trombociti koji sadrže imunske komplekse prepoznaju se i odstranjuju monocitno-makrofagnim sistemom. Broj trombocita je često veoma nizak, a u kostnoj srži nalazi se povećan broj megakariocita, često bizarne morfologije.
Ako je bolesnik osetljiv, pri ponovnom uzimanju datog leka trombocitopenija se ispolji već u toku prvih 24 sata. Izuzetak predstavljaju soli zlata pri čemu se trombocitopenija može ispoljiti i nekoliko meseci poste primene teka. Hemoragijske bule i vezi-kule na oralnoj sluznici, purpura i , gastrointestinalno krvarenje su česte kliničke manifestacije. Tok bolesti najčešće je kratak, ne duže od nekoliko dana, što zavisi od stepena ekskrecije datog leka. Akutni oblik ITP ima obično duži tok od medikamentozne trom-bocitopenijske purpure.
Dijagnoza se često zasniva na osnovu kliničkih podataka. Često je veoma teško odrediti koji je lek odgovoran za nastalu trombocitopeniju. U slučaju medikamentoznih trombocitopenija potrebno je isključiti primenu svih lekova. Kortikosteroidimoguskratiri trajanje trombocitopenije. Transfuzija trombocita može biti korisna u, po život opasnim krvarenjima.
D. KOMBINOVANI UZROCI TROMBOCITOPENIJA. U mnogim stanjima trombocitopemja se može ispoljiti kao posledica kombinacije nekoliko različitih uzroka.
a. Alkoholna oboljenja jetre. U bolesnika sa alkoholnim oboljenjem jetre trombocitopenija može nastati iz više patofizioioških mehanizama. Alkohol može dovesti do smanjenog stvaranja direktnim toksičnim dejstvom ih preko neefektivne trombocitopoeze zbog deficita folata. Kongestivna megalosplenija zbog ciroze jetre i porrne hipertenzije povećava splenični ,,pool” i doprinosi trombocitopeniji. Smanjeno preživljavanje trombocita, verovatno zbog alkohola i utrošak trombocita u vezi sa hepatocelularnim oboljenjem izazivaju povećanu razgradnju trombocita. Pored izolovane trombocitopenije može se sresti i anemija i, ih leukopenija. Abnormalnosti koagulacije zbog bolesti jetre ili deficita vitamina K su česti. Isključenjem alkohola i primenom folata često se može normalizovati broj trombocita u toku dve nedelje. Transfuzija krvi i trombocita može biti potrebna u nekih bolesnika. Splenektomijaje retkoindikovana, jer broj trombocita retko se smanjuje do opasnog nivoa. U slučaju abnormalne koagulacije indikovana je i primena vitamina K.
b. Limfoproliferativna oboljenja. Trombocitopemja u toku limfoma i hroničn elimfocitne leukemije može nastati iz nekoliko razloga. Postoji smanjeno i abnormalno stvaranje zbog infiltracije i leukozičnim ćelijama ili u toku primene hemioterapije. Splenični „pooi” može takođe biti povećan. Razgradnja trombocita od antitrombocitnih antitela sintetizovanih od strane maUgnih ćehja može se naći u nekih bolesnika. Pridružena autoimuna hemohtička anemija nije retka.
c. Ekstrakorporalna cirkulacija. U toku kardiohirurških zahvata sa ekstrakorporalnom cirkulacijom mogu se ispoljiti mnoge abnormalnosti u laboratorijskim testovima hemostaze koje su povremeno udružene sa teškim krvarenjima. Najčešće uočena abnormalnost je trombocitopemja sa smanjenjem broja trombocita na oko 33% u odnosu na preoperativne vrednosti. Trombocitopemja je verovatno uzrokovana gubitkom trombocita ù pumpi i sistemu oksigenacije, zatim hemodiluàjom, kao i utroškom u toku DIK. Pored smanjenja broja trombocita i ispoljavanje kvalitativnih funkcionalnih defekata trombocita utiče na stepen krvarenja u toku estrakorporalne cirkulacije, a od značaja su sigurno i deficit činilaca koagulacije, DIK, primarna fibrinoliza i heparinom izazvaneabnormalnosti.
