Nestabilna angina pektoris

Nestabilna angina pektoris (NAP), kao i drugi entiteti u okviru akutnog koronarnog sindroma, etiološki počiva na fisuri ili rup-turi ateromatoznog plaka u zidu koronar­ne arterije, nakon čega sledi aktivacija trombocita na mestu povrede zida i formi­ranje tromba. Uzroci aktivacije plaka su multifaktorijalni, uključujući građu i geo­metriju plaka, kao i lokalne i sistemske faktore. Agregacija aktiviranih trombocita vrši se preko glikoproteinskih Hb/IIIa re­ceptora na njihovoj površini, a ubrzana je produkcijom trombina koja se uvećava prilikom agregacije trombocita i stabilizu-je novonastali tromb. Formiranju tromba može da doprinese i vazospazam na mestu nestabilnog plaka. Tegobe po tipu NAP mogu biti uzrokovane i sekundarnim uzro­cima koji izazivaju nesrazmeru između po­trebe i snabdevanja miokarda kiseonikom, kao što su groznica, hipertireoza, tahikar-dija, anemija ili hipoksemija. Upotreba ko­kaina može da izazove težak koronarni va-zospazam.

Preko 50% bolesnika primljenih u koro­narnu jedinicu hospitalizuje se zbog nesta­bilne angine pektoris (u SAD oko 700 000 primljenih pacijenata godišnje). Ukoliko se sa simptomima nestabilne angine pek­toris javi i nekroza miokarda, onda se po­stavlja dijagnoza infarkta miokarda bez ST elevacije (IMBE). U studiji TIMI III sa pre­ko 3000 bolesnika sa NAP, 21% bolesnika je imalo IMBE.

Kliničke manifestacije

Nestabilna angina pektoris je direktna posledica akutne i dinamičke opstrukci­je koronarnog protoka. Bol kod NAP mo­že biti novonastali, ili se može javiti u mi­ru ili pri minimalnom naporu, ili učestali­ji u odnosu na prethodni i pri manjem provocirajućem faktoru. Kreščendo (pro­gresivna, akcelerirajuća) angina odlikuje se progresijom simptoma. Novonastala an­gina karakteriše se simptomima u posled-nja dva meseca. Rana postinfarktna angi­na podrazumeva pojavu bolova nakon prvih 24 sata do mesec dana od infarkta miokarda. Nakon angioplastike angina se razvija između šest sedmica i šest meseci nakon procedure. Angina u miru je teška forma oboljenja. Vazospastična angina (va-rijant, Printzmetalova) odlikuje se specifič­nom elektrokardiografskom slikom u fazi bola u vidu ST elevacije. Bol se najčešće javlja u miru u ranim jutarnjim časovima, a simptomi najčešće reaguju dobro na nitroglicerin. Fizikalnim nalazom mogu se isključiti druga stanja koja mogu ličiti na anginu, kao što su pneumonija, Perikar­ditis, osteohondritis. Prisustvo kongestiv-ne srčane slabosti ili periferne vaskularne bolesti ukazuje na povišenu verovatnoću za postojanje uznapredovale koronarne bolesti.

Precipitirajući faktori kod bolesnika sa nestabilnom anginom pektoris vezani su sa povećanjem potrebe miokarda za kiseoni-kom: stresne situacije, anemija, groznica, tahiaritmije, tireotoksikoza, aortna stenoza, hipertrofična kardiomiopatija, upotreba ko­kaina.

Klinička slika nestabilne angine pekto­ris koja ukazuje na povišen rizik uključuje anginu u miru koja traje duže od 20 minu­ta, kongestivnu srčanu insuficijenciju, sni­ženu funkciju levé komore, hipotenziju i difuzne promené ST segmenta u elektro­kardiogramu (EKG). Takođe, povišen rizik imaju stariji bolesnici i bolesnici sa re-kurencijom simptoma, uprkos medikamen-toznoj terapiji. Bolesnici koji su hemodi-namski stabilni (bez hipotenzije i srčane insuficijencije), a imaju anginu kraćeg tra­suficijepcije), a imaju anginu kraćeg traja­nja bez promena ST segmenta, ubrajaju se u manje rizičnu grupu.

Prilikom prijema u bolnicu, procena ri­zika može se uraditi na osnovi klasifikaci­je prema. Braunwald-u (viša klasa ima ve­ću učestalost rekurentne angine i smrtnost nakon šest meseci) (tabela I).

Učestalost rekurentne angine za klase I, II i III iznosila je 28, 45 i 64%, a šestomeseč-ni mortalitet 3, 4 i 6%. Kod postinfarktne an­gine mortalitet je bio najviši: 11%.

Bolesnici koji imaju bol u grudima duži od 20 minuta, depresiju ST segmenta ili tranzitornu ST elevaciju i povišen troponin iznad 0,4 ng/mL svrstavaju se u grupu bo­lesnika sa IMBE i imaju lošiju prognozu bo­lesti.

Elektrokardiogram koji pokazuje pro­mené u smislu depresije ili tranzitorne ele-vacije ST segmenta > 0,5 mm ili preegzisti-rajući blok levé grane ukazuje na grupu bolesnika koji imaju povišen rizik za neže­ljene događaje (infarkt miokarda, smrt) u toku sledećih godinu dana. Nasuprot tome, inverzija talasa T ne ukazuje na lošiju prog­nozu.

U odnosu na IMBE, bolesnici sa NAP su stariji, imaju višu učestalost dijabeta, hi-pertenzije i hiperholesterolemije. Takode su češće imali prethodni infarkt miokarda ili revaskularizaciju.

Elektrokardiogram

Normalan EKG ne negira dijagnozu NAP, niti je izmenjen EKG sigurno potvrđuje. Mnogo je značajniji EKG koji je snimljen to­kom bola i pokazuje tranzitorne promené. Elektrokardiografske promené su najčeše predstavljene depresijom ST segmenta (ili tranzitornom elevacijom) ili inverzijom ta­lasa T. Oko 20% bolesnika sa IMBE ima EKG bez značajnih ishemijskih promena.

Laboratorijski nalaz

Najčešće korišćeni kardijalni enzim je kreatin kinaza (CK) i CK-MB, čiji je vrh ak-tivnositi između 12-24 sata nakon pojave simptoma u akutnom koronarnom sindro­mu, dok je CK-MB specifičniji (vrh aktivno­sti 10-18 sati). Enzime treba uzimati svakih šest sati prvog dana po prijemu u bolnicu. Ukoliko se javi povišena vrednost CK, a bez porasta CK-MB iznad referentne vrednosti, najverovatnije je uzrok neishemijske priro­de, tj. povreda skeletnih mišića, perikardi-tis, hipotireoza ili bubrežna insuficijencija. Specifičnije je određivanje kontraktilnih proteina srca, troponina I i T. Njihova vred­nost raste između 3-12 časova nakon poja­ve nekroze miokarda i ostaje povišena sle­dećih 7-10 dana. Medu bolesnicima sa NAP i povišenim troponinom (iznad 0,4 ng/mL), u studiji GUSTO Ilb, 30-dnevni mortalitet je iznosio 11,8%, u odnosu na svega 3,9% kod bolesnika sa normalnim troponinom. Zbog toga svi bolesnici sa NAP treba da imaju od­ređen troponin, CK i CK-MB vrednosti pri prijemu. Za dalje serijsko praćenje dovolj­no je određivanje CK i CK-MB.

Dalje dijagnostičko potvrđivanje nesta­bilne angine pektoris neinvazivnim testo­vima potrebno je kod niskorizičnih bole­snika. Ukoliko je ishemija miokarda dokumentovana, indikovana je kateteriza-cija srca. U fazi bola ehokardiografija mo­že uočiti ispade segmentne pokretljivosti zida leve komore, kao i proceniti funkciju leve komore u miru kod bolesnika sa zna­cima srčane slabosti. Bolesnici sa niskim ri­zikom mogu se takode podvrgnuti testu opterećenja. To su bolesnici koji nisu ima­li simptome u poslednjih 48 sati, bez zna­čajnih ST promena u EKG-u, ili sa malim brojem faktora rizika ili normalnim nala­zom na scintigrafiji talijumom. Uglavnom su to bolesnici sa novonastalom ili akcele-rirajućom anginom. Negativan test opterećenja ne isključuje tranzitornu trombotičnu okluziju ili postojanje plaka koji je hemo-dinamski graničnog značaja. Ukoliko bole­snici nisu u stanju da urade test optereće­nja, mogu se uputiti na farmakološki test dobutaminom ili dipiridamolom.

Bolesnici sa anginom u miru ili postin-farktom anginom najčešće su u grupi sa povišenim rizikom i nisu indikovani za test opterećenja.

Scintigrafija miokarda sa talijumom 201 ili ^99m Tehnecijumom dijagnostički je viso-kosenzitivna i specifična, ali nije uvek do­stupna

Kateterizacija srca se preporučuje kod svih bolesnika sa: visokorizičnom klinič­kom slikom, simptomima koji ne reaguju na medikamentoznu terapiju, srčanom in-suficijencijom, malignim komorskim pore­mećajima ritma, ejekcionom frakcijom le­ve komore ispod 50%, velikim perfuzionim defektima na neinvazivnom testiranju ili farmakološkim testovima. Oboljenje glav­nog stabla nalazi se u oko 10% bolesnika sa nestabilnom anginom pektoris, a trosu-dovna bolest u još 25% bolesnika.

Terapija

Bez medikamentozne terapije bolesnici sa nestabilnom anginom pektoris imaju ri­zik od infarkta miokarda nakon sedam da­na od 10%, a nakon tri meseca od 15%, ko­ji je praćen mortalitetom od 4% i 10%. U bolnici učestalost rekurentne angine izno­si 20-25%, a postojanje rezidualne ishemi-je tokom testa opterećenja nalazi se kod još 20-30% bolesnika. Upravo zbog ovoga bo­lesnike sa visokim rizikom treba hospitali-zovati u koronarnoj jedinici. Bolesnike sa umerenim rizikom treba hospitalizovati u bolnici, a bolesnici sa niskim rizikom mo­gu se ispitivati izvan bolnice.

Antitrombocitna terapija aspirinom redu-kuje ukupni mortalitet i pojavu nefatalnog

infarkta miokarda ovih bolesnika za 50%. Aspirin blokira agregaciju trombocita indu-kovanu tromboksanom A2, s obzirom da kompletno blokira produkciju tromboksa-na A2 u trobocitima već unutar 15 minuta od primene. Stoga aspirin treba dati odmah po prijemu bolesnika, inicijalno u dozi od 325 mg, a potom u dozi od 160 mg dnev­no. Ukoliko bolesnik ima kontraindikaciju za primenu aspirina, daje se tiklopidin u prvoj dozi od 500 mg, a potom 250 mg dva puta dnevno, ili klopidogrel u prvoj dozi od 150 mg, a potom 75 mg dnevno. Ovi agensi su antagonisti agregacije tromboci­ta preko adenozin difosfata (ADP). Ti­klopidin pokazuje puno dejstvo tek nakon 2-5 dana, a u 1-5% slučajeva razvija se neutropenija. Ovi agensi se daju zajedno sa aspirinom kod bolesnika koji su predvi­đeni za ugradnju stenta.

Antagonisti glikoproteinskih Ilb/IIIa re­ceptora trombocita, preko kojih se trombo­citi vezuju sa fibrinogenom, inhibiraju agregaciju trombocita i stvaranje tromba. Abciximab je monoklonsko antitelo na re­ceptor. Tirofiban i lamifiban su antagoni­sti receptora. Odobreni su za upotrebu to­kom rizične koronarne angioplastike, radi prevencije ishemijskih komplikacija (studi­ja EPIC). Neželjene komplikacije u ovoj studiji redukovane su za 90%, a mortalitet nakon tri godine za 60%. Najčešće se ko­risti abciximab u vidu bolusa od 0,25 mg/kg, a potom infuzije od 10 ?g/minuti to­kom 12 sati. Abciximab je takođe korišćen u terapiji bolesnika sa refraktarnom NAP (studija CAPTURE, u kojoj je redukovao učestalost neželjenog ishoda za 29% u to­ku 30 dana). Tirofiban je takođe odobren za primenu kod bolesnika sa NAP (studija PRISM u kojoj je redukovao 7-dnevnu uče­stalost komplikacija za 41%). U kombina­ciji sa heparinom tirofiban je takođe delo-vao povoljno kod rizičnih bolesnika sa NAP (studija PRISM-PLUS u kojoj je redu­kovao učestalost komplikacija nakon 30 dana za 17%). Lamifiban je takođe testiran kod bolesnika sa akutnim koronarnim sin­dromom (studija PARAGON u kojoj se po­kazao delotvornim samo u kombinaciji sa heparinom). Sibrafiban je oralni preparat koji takođe rezultuje brzom inhibicijom agregacije trombocita.

Od antitrombina najčešće se koristi ne-frakcionirani heparin, koji redukuje učesta­lost neželjenih ishemijskih događaja među bolesnicima sa nestabilnom anginom pek-toris, kada se koristi u kombinaciji sa aspi­rinom, za oko 33% (u poređenju sa aspiri­nom bez heparina). Terapija heparinom se održava 3-7 dana radi postizanja punog efekta. Terapija kraća od tri dana nije po­kazale pozitivne efekte na mortalitet ili po­javu infarkta miokarda. Nakon prekida te­rapije moguć je povratni fenomen, pa ga ne treba prekidati dok se ne uvede aspirin. Intravenska terapija heparinom se prepo­ručuje u bolesnika sa umerenim i visokim rizikom, ukoliko nema kontraindikacija (aktivno krvarenje, trombocitopenija sa he­parinom, poznata hipersenzitivnost). Inici­jalno se primenjuje bolus od 60 U/kg, a po­tom infuzija od 15 U/kg na sat. Parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT) mora se kontrolisati svakih šest sati, dok se ne sta-bilizuje između 50-70 sekundi, a potom se može kontrolisati svakih 24 sata. Nisko-molekularni heparin se primenjuje subku-tano, efektivnije inhibirá trombin, retko izaziva trombocitopeniju, i ne zahteva mo-nitorning aktiviranog PTT vremena. U stu­diji ESSENCE pokazao se superiornijim od nefrakcioniranog heparina. Enoksiprin se daje u dozi do 1 mg/kg svakih 12 sati. Di­rektni antitrombini su izolovani iz salive pi­javica. Primenjuju se kod bolesnika sa trombocitopenijom zbog davanja heparina. Hirudin je korišćen u studiji GUSTO Ilb, sa podjednakim efektom kao i heparin u pre­venciji neželjenih događaja.

Kateterizacija srca se preporučuje kod svih bolesnika sa: visokorizičnom klinič­kom slikom, simptomima koji ne reaguju na medikamentoznu terapiju, srčanom in-suficijencijom, malignim komorskim pore­mećajima ritma, ejekcionom frakcijom le-ve komore ispod 50%, velikim perfuzionim defektima na neinvazivnom testiranju ili farmakološkim testovima. Oboljenje glav­nog stabla nalazi se u oko 10% bolesnika sa nestabilnom anginom pektoris, a trosu-dovna bolest u još 25% bolesnika.

Terapija

Bez medikamentozne terapije bolesnici sa nestabilnom anginom pektoris imaju ri­zik od infarkta miokarda nakon sedam da­na od 10%, a nakon tri meseca od 15%, ko­ji je praćen mortalitetom od 4% i 10%. U bolnici učestalost rekurentne angine izno­si 20-25%, a postojanje rezidualne ishemi-je tokom testa opterećenja nalazi se kod još 20-30% bolesnika. Upravo zbog ovoga bo­lesnike sa visokim rizikom treba hospitali-zovati u koronarnoj jedinici. Bolesnike sa umerenim rizikom treba hospitalizovati u bolnici, a bolesnici sa niskim rizikom mo­gu se ispitivati izvan bolnice.

Antitrombocitna terapija aspirinom redu-kuje ukupni mortalitet i pojavu nefatalnog