Karvedilol – Milenol®

blokator alfa i beta adrenergičkih receptora

SASTAV

1 tableta sadrži 12,5 mg, odnosno 25 mg karvedilola

DELOVANJE

Karvedilol je neselektivni beta blokator, odnosno antagonist beta₁ i beta₂-adrenergičkih receptora, koji blokira i alfa^adrenergičke receptore. Karvedilol blokadom alfa ^adrenergičkih receptora dovodi do periferne vazodilatacije i smanjenja ukupnog perifernog otpora. Blokadom beta adrenergičkih receptora karvedilol smanjuje frekvenciju rada srca, suprimirá aktivnost renin-angiotenzin- aldosteron sistema i deluje antioksidantno, štiteći miokard od apoptoze. Karvedilol je liposolubilni beta blokator bez intrizičke aktivnosti, ali stabilizuje ćelijske membrane. Kod bolesnika sa hipertenzijom, karvedilol ne izaziva kao ostali beta blokatori refleksnu perifernu vazokonstrikciju, jer blokira i periferne alfa₁ adrenergičke receptore. Karvedilol neznatno utiče na frekvenciju rada srca i protok krvi kroz bubrege. Kod bolesnika sa anginom pektoris, karvedilol deluje dugotrajno antiishemijski i antianginozno redukcijom prethodnog i naknadnog srčanog opterećenja. Kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom karvedilol popravlja snagu kontrakcije leve komore redukcijom naknadnog srčanog opterećenja. Karvedilol ne utiče na profil lipoproteina u plazmi i odnos HDL/LDL holesterola, kao ni na koncentraciju elektrolita u plazmi.

FARMAKOKINETIKA

Posle jednokratne peroralne primene 25 mg, odnosno 50 mg karvedilola, maksimalne koncentracije u plazmi kreću se u rasponima od 21-67 Mg/I, odnosno 66-122 pg/l. Vreme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije karvedilola u plazmi posle peroralne i primene iznosi 1-2 h.

Biološka raspoloživost karvedilola posle peroralne primene iznosi I2I

20-25%, što je posledica intenzivnog metabolizma prilikom prvog prolaska kroz jetru. Prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu ne utiče na bioraspoloživost karvediiola. Karvedilol kod ljudi ima linearni farmakokinetički profil. Posle ponavljanog davanja leka, nije pokazana kumulacija karvediiola u organizmu.

Karvedilol se intenzivno (95%) vezuje za proteine plazme, pri čemu je afinitet S (-) enantiomera veći. Karvedilol se kao liposolubilno jedinjenje intenzivno raspodeljuje u telesnim tečnostima organizma i ima veliki volumen distribucije od 1,5-2 l/kg. Izlučuje se u majčinom mleku.

Karvedilol se metaboliše u jetri pomoću citohroma P450. Identifikovani su aktivni metaboliti karvediiola: M2, M4, M51SB209995. Poluvreme eliminacije karvediiola je 6-7 h. Ovo vreme je nešto kraće kod R(+) enantiomera. Klirens karvediiola iz plazme posle Intravenske primene je 0,52 l/h/kg. Oko 60% karvediiola se u vidu metabolita izlučuje putem žuči u feces, dok se oko 16% izlučuje bubrezima. Kod starijih bolesnika jedina razlika u odnosu na mlađe bolesnike je relativno povećanje maksimalne koncentracije karvediiola u plazmi i smanjenje vremena potrebnog za njeno postizanje. Kod bolesnika sa cirozom jetre nađeno je povećanje biološke raspoloživosti R(+) enantiomera za 31-84% i S(-) enantiomera za 15-71%.

Zbog skromnog izlučivanja putem bubrega, karvedilol u rasponu dnevnih doza od 12,5-50 mg nije izazvao nikakve neželjene efekte, čak ni kod bolesnika sa terminalnom Insuficijencijom bubrega na hemodijalizi. To znači da ovo patološko stanje ne zahteva korekciju doziranja karvediiola.

INDIKACIJE

•  Blaga i umerena arterijska hipertenzija
•  Angina pektoris
•  Hronična insuficijencija miokarda.

DOZIRANJE I NAČIN PRIMENE

Lečenje hipertenzije

Odrasli: Tokom prva dva dana terapije daje se 12,5 mg/dan, a zatim 25 mg/dan. U zavisnosti od terapijskog odgovora, doza se može postepeno povećavati svake dve nedelje, ali maksimalno do 50 mg/ dan (odjednom cela doza ili dva puta dnevno po 12,5 mg).

Stariji bolesnici: Početna doza je 12,5 mg/dan, koja može da se povećava posle dvonedeljnog uzimanja postepeno do maksimalnih 50 mg/dan. Dnevna doza karvediiola se uzima odjednom, ili | podeljena u više pojedinačnih doza.

i Deca: Karvedilol se ne primenjuje u pedijatriji, jer efikasnost i 5 bezbednost leka u ovoj populaciji nije pokazana.

Lečenje angine pektoris

Odrasli: Lečenje se počinje dozom od 12,5 mg dva puta dnevno, tokom prva dva dana. Zatim se doza povećava na 25 mg dva puta dnevno. U slučaju nezadovoljavajućeg terapijskog efekta, posle najmanje dve nedelje, doza se postepeno povećava maksimalno do 100 mg/dan, podeljeno u dve pojedinačne doze.

Stariji bolesnici: početna doza je 12,5 mg dva puta dnevno, a maksimalna dozvoljena doza je 50 mg/dan, podeljena u dve pojedinačne doze.

Lečenje Kronične srčane insuficljencije Odrasli i stariji bolesnici: U ovoj indikaciji karvedilol je dodatak osnovnoj terapiji (diuretici, ACE inhibitori, digoksin), ako je bolest u stabilnoj fazi. Lečenje se započinje sa 3,125 mg karvedilola dva puta dnevno, tokom prve nedelje. Ako bolesnik dobro podnosi ovaj lek, doza se postepeno, u dvonedeljnim intervalima, povećava na 6,25 mg dva puta dnevno, zatim na 12,5 mg dva puta dnevno, maksimalno do 25 mg dva puta dnevno. Maksimalna doza karvedilola Iznosi 50 mg dva puta dnevno, jedino kod bolesnika težih od 85 kg. Kod bolesnika sa hroničnom srčanom insuficljencijom sugerlše se veliki oprez i postepeno smanjenje ili čak ukidanje leka, u slučaju da se jave znaci pogoršanja insuficijencije miokarda ili neželjeni efekti. U tom smislu je neophodno stalno praćenje funkcije bubrega, broja trombocita u krvi I glikemije (kod dijabetičara). U slučaju da se sa uzimanjem karvedilola prekine tokom više od dve nedelje, početna doza leka je opet 3,125 mg dva puta dnevno.

Insuficijencija bubrega

Kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega nije potrebna redukcija doze karvedilola.

NEŽELJENA DEJSTVA

Postmarketinške studije na više hiljada bolesnika, pokazale su da ukupno 7% bolesnika lečenih karvedilolom prekida terapiju, zbog njegovih neželjenih efekata i to najčešće zbog: vrtoglavice (4,6%), iscrpljenosti (3,8%) i glavobolje (3,2%). Neželjena dejstva prikazana po sistemima su:

•  Centralni nervnl sistem – vrtoglavica, glavobolja i iscrpljenost
•  Kardiovaskularni sistem – bradikardIja, ortostatska hipotenzija, rede sinkopa, retko AV blok i hladni ekstremiteti. Takođe, retko se oplsije pogoršanje periferne cirkulacije i postojeće Raynaudove bolesti ili claudicatio intermittens. Retko se opisuje pogoršanje postojeće srčane insuficijencije.
•  Respiratorni sistem – astma i dispneja kod osoba sa atopijskom konstitucijom. Retko se javlja i zapušenost nosa.
•  Gastrointestinalni trakt – mučnina, dijareja, povraćanje i bolovi u želucu, rede opstipacija
•  Krv – trombocitopenija, leukocitopenija,.povećanje transaminaza
•  Ostali neželjeni efekti – poremećaj vida, nadražaj konjunktiva, smanjeno lučenje suza, sušenje usta, bolovi u ekstremitetima, poremećaj funkcije bubrega, akutna bubrežna insuficijencija i, rede, impotencija.

KONTRAINDIKACIJE

Primena Milenol® tableta je kontraindikovana kod bolesnika kod kojih postoji:

•  Preosetljivost na karvedilol i ostale sastojke preparata
•  AV blok II ili III stepena
•  Izazita bradikardija (frekvencija srca manja od 50/min)
•  Kardiogeni šok
•  Sindrom bolesnog sinusa (sino-atrijalni blok)
•  Dekompenzovana insuficijencija miokarda
•  Prinzmetal-ova angina pektoris
•  Hipotenzija
•  Bronhijalna astma
•  Hronična opstruktivna bolest pluća
•  Insuficijencija jetre
•  Trudnoća i dojenje.

MERE OPREZA

Kod osoba mlađih od 18 godina nije dovoljno ispitivana efikasnost i bezbednost primene karvedilola, pa se upotreba leka u ovoj populaciji ne preporučuje. Kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom, lečenje karvedilolom mora da započne u bolnici, i to samo ako je srčana insuficijencija prethodno kompenzovana. Kao i ostali beta blokatori, i karvedilol može da maskira znake hipertireoidizma ili rane znake akutne hipoglikemije kod dijabetičara. Zbog toga se dijabetičarima ne preporučuje primena beta blokatora, pa time i karvedilola. Kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom i niskim sistolnim pritiskom (ispod 100 mm Hg), zatim onih sa ishemijskom bolešću srca, difuznom vaskularnom bolešću i/ili sa latentnom bubrežnom insuficijencijom, primena karvedilola može da dovede do pogoršanja bubrežne funkcije. Zato se kod ovakvih bolesnika savetuje pažljivo praćenje bubrežne funkcije, kao i prilagođavanje doze karvedilola parametrima funkcije bubrega. U slučaju izrazitog pogoršanja renalne funkcije, preporučuje se obustavljanje lečenja karvedilolom. Sa posebnim oprezom se karvedilol primenjuje kod bolesnika sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća i onih koji moraju da uzimaju bronhodilatatore peroralno ili inhalaciono, jer svi beta blokatori stvaraju tendenciju ka razvoju bronhospazma. Njima se karvedilol daje samo kada se njihovo stanje stabilizuje, a i tada se oprezno dozira, kako bi se izbegla pojava bronhospazma. jp^ Osobe koje nose kontaktna sočiva, moraju se upozoriti da karvedilol smanjuje lučenje suza. I kod osoba sa oboljenjem perifernih krvnih sudova i onih sa perifernim vaskularnim disfunkcijama (Raynaud-ov fenomen), savetuje se oprez sa karvedilolom, pošto on, kao beta blokator, može da pogorša arterijsku insuficijenciju. Karvedilol može da pogorša stanje kod tireotoksikoze. Za vreme izvođenja opšte anestezije, karvedilol može da potencira negativno inotropno i hipotenzivno delovanje opštih anestetika, pa se i u ovakvim situacijama savetuje oprez. U slučaju da se tokom terapije karvedilolom razvije jača bradikardija (frekvencija rada srca ispod 55/min), neophodno je da se smanji doza leka. Savetuje se opreznost i kod bolesnika sa teškom alergijom i onih koji su na tretmanu desenzibilizacije, jer svi beta blokatori, pa i karvedilol, mogu da pojačaju preosetljivost na alergene i Izazovu pojavu anafilaktičke reakcije. Bolesnici sa sklonošću ka razvoju psorijaze bi trebalo da izbegavaju uzimanje karvedilola. Potreban je oprez i pri kombinovanju karvedilola i kalcijumskih antagonista ili antiaritmika, zbog eventualnog nepovoljnog sinergističkog delovanja na kardiovaskularnu funkciju. U takvim slučajevima, savetuje se praćenje EKG i krvnog pritiska. Opreznost se preporučuje i kod bolesnika sa labilnom ili sekundarnom hipertenzijom, kompletnim blokom grane, kod završnog stadijuma oboljenja perifernih krvnih sudova, zatim kod onih koji imaju sklonost ka razvoju ortostatske hipotenzije, kao i pri istovremenoj upotrebi karvedilola i drugih antihipertenzivnih lekova.