Amoksiklav Lek® 

Antibiotik, kombinacija penicilina i inhibitora beta-laktamaze

SASTAV

Jedna film tableta Amoksiklav Lek® 2x 625 mg sadrži 500 mg amoksicilina u obliku amoksicilin trihidrata i 125 mg klavulanske kiseline u obliku kalijum klavulanata. Odnos iznosi 4:1.

Jedna tableta Amoksiklav Lek® 2x 1000 mg sadrži 875 mg amoksicilina u obliku amoksicilin trihidrata i 125 mg klavulanske kiseline u obliku kalijum klavulanata. Odnos iznosi 7:1.

5 ml oralne suspenzije (1 kapaljka) sadrži 400 mg amoksicilina u obliku amoksicilin trihidrata i 57 mg klavulanske kiseline u obliku kalijum klavulanata u odnosu 7:1.

DEJSTVO

Amoksiklav Lek®2x je oralna antibakterijska kombinacija koja se sastoji od polusintetičkog antibiotika amoksicilina i inhibitora beta- laktamaze, klavulanske kiseline u obliku kalijumove soli. Amoksicilin deluje baktericidano. On se vezuje za belančevine bakterija koje vezuju penicilin te na taj način inhibiše sintezu ćelijskog zida bakterija. Klavulanat poseduje samo slabu antibakterijsku aktivnost i ne utiče na mehanizam dejstva amoksicilina. Međutim, klavulanska kiselina poseduje beta-laktamski prsten, koji je strukturno srodan penicilinima i cefalosporinima. Ona se ireverzibilno vezuje sa nekim beta-laktamazama i sprečava ih da inaktivišu amoksicilin, pojačavajući njegovu baktericidnu aktivnost prema rezistentnim organizmima koje produkuju beta-laktamaze osetljive na klavulansku kiselinu.

Farmakokinetski podaci Apsoprpcija

Amoksicilin i kalijum klavulanat se dobro resorbuju iz gastrointestinalnog trakta posle oralne primene; maksimalne koncentracije u serumu se postižu za 1,0 do 2,5 časa. Klavulanska kiselina se adekvatno resorbuje posle oralne primene i njena osnovna farmakokinetička svojstva su slična onima kojima se karakteriše amoksicilin. Kombinovanje klavulanske kiseline i amoksicilina ne utiče na resorpciju bilo kog od ova dva farmaceutska proizvoda. Oralna bioraspoloživost amoksicilina i klavulanske kiseline iznosi 90%, odnosno 60-75%.

Oralno primenjena doza se maksimalno resorbuje iz praznog želuca, ali hrana neznatno utiče na resorpciju. Amoksiklav Lek® 2x može se uzimati bez obzira na obroke. Međutim, resorpcija kalijum klavulanata se pojačava ako se Amoksiklav Lek® 2x uzme na početku obroka. Da bi se na minimum sveo potencijal za nastanak gastrointestinalne intolerancije, Amoksiklav Lek®2x bi trebalo uzimati na početku obroka. Biološki poluživot amoksicilina iznosi 78 minuta, a klavulanske kiseline 60-70 minuta.

Distribucija

I amoksicilin i kalijum klavulanat se distribuiraju u većinu telesnih tkiva i tečnosti (pluća, pleuralna tečnost, efuzije srednjeg uha, sekreti paranazalnih šupljina, tonziie, sputum, bronhijalni sekret, peritonealna tečnost, jetra, žučna kesa, prostata, uterus, ovarijumi, mišići, sinovijalna tečnost) sa izuzetkom mozga i cerebrospinalnog likvora. Postižu se visoke koncentracije u urinu. Amoksicilin i klavulanat prolaze kroz placentu i male koncentracije se nalaze u majčinom mieku. Amoksicilin i kalijum klavulanat se minimalno vezuju za belančevine plazme i to od 17% do 20%, odnosno 22% do 30%.

Metabolizam

Amoksicilin se metaboliše samo delimično. Sudbina kalijum klavulanata u pogledu metabolizma nije u potpunosti identifikovana, ali izgleda da podleže ekstenzivnom metabolizmu.

Ekskrecija

I amoksicilin i klavulanska kiselina se izlučuju urinom; amoksicilin uglavnom nepromenjen, a klavulanska kiselina delimično metabolisana. Posle jednokratne oralne doze tableta amoksicilin/ klavulanat, otprilike 50-70% doze amoksicilina i 25-40% doze klavulanske kiseline bilo je izolovano u nepromenjenom obliku
iz urina u toku 6-časovnog perioda njegovog skupljanja. Male količine se mogu izlučiti putem fecesa i ekspiratomog vazduha. Amoksicllin se uglavnom izlučuje putem renalne tubularne sekrecije i glomerularne filtracije; farmaceutski proizvod se takođe izlučuje u majčino mleko. Kalijum klavulanat se Izlučuje glomerulamom filtracijom. Poluživot eliminacije amoksicilina kod odraslih iznosi 1 do 1,5 časova; produžen je do 7,5 časova kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. Poluživot klavulanata kod odraslih Iznosi oko 1 do 1,5 časova, produžen je do 4,5 časova kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. Oba farmaceutska proizvoda se lako eliminišu hemodijallzom, a minimalno putem peritonealne dijalize.

INDIKACIJE

Amoksiklav Lek®2x deluje in vitro i kod kliničkih infekcija protiv gram- pozitivnih i gram-negativnih bakterija koje produkuju peniclllnazu i koje je ne produkuju.

Gram-pozitivni aerobi: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus (stafilokoke koje su rezistentne na meticilin/oksacilin moraju se smatrati rezistentnim na amoksicilin/klavulanska kiselina), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Listeria spp., Enterococcus faecaiis.

Gram-negativni aerobi: Haemophlllus influenzae, Haemophillus ducreyi, Moraxella (Branchamella) catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Helicobacter pylori, Eikenella corrodens.

Anaerobi: Peptococcusspp., Peptostreprococcus spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Clostridium perfringens, Actinomyces israeli.

Amoksiklav Lek®2x indikovan je za lečenje sledećih infekcija ukoliko su prouzrokovane sojevima navedenih mikroorganizama osetljivim na kombinaciju amoksicilin/klavulanska kiselina:

• Infekcije gornjih partija respiratornog trakta (akutni I hronični sinuzltis, akutni i hronični otitis medija, recidivirajući tonzilitis, peritonzilarni apsces)
• Infekcije donjih partija respiratornog trakta (akutni bronhitis sa bakterijskom superlnfekcijom, akutne egzacerbacije hronlčnog bronhitisa, pneumonija)
• Infekcije urinamog trakta
• Ginekološke infekcije
• Gonoreja
• Ujedi životinja i ljudi
• Infekcije kože i mekih tkiva
• Infekcije kostiju i zglobova
• Holangitis, holecistitis
• Šankroid
• Odontogene infekcije
• Abdominalne infekcije i post-operativne intra-abdominalne komplikacije
• Mešovite infekcije izazvane gram-negativnim $ gram- pozitivnim mikroorganizmima i anaerobima

Trebalo bi obaviti odgovarajuća ispitivanja u pogledu osetljivosti kao i kulture, da bi se identifikovao uzročni mikroorganizam, kao i da bi se utvrdila osetljivost na Amoksiklav Lek®2x. Međutim, ukoliko nema razloga da se veruje da je neka infekcija prouzrokovana bilo kojim mikroorganizmom koji produkuje beta-laktamazu, a naveden je u daljem tekstu, lečenje se može otpočeti pre no što se dobiju rezultati bakterioloških ispitivanja kao i ispitivanja osetljivosti:

Infekcije gornjih partija respiratornog trakta (tonzilofaringitis) koje ne reaguju na lečenje penicilinom zbog lokalne produkcije beta-laktamaza

Sinuzitis ako je prouzrokovan sojevima Haemophillus

influenzae ili Moraxella (Branchamella) catarrhalis koji produkuju beta-laktamazu

• Otitis medija ako je prouzrokovan sojevima Haemophillus influenzae ili Moraxella (Branchamella) catarrhalis koji produkuju beta-laktamazu
• Infekcije donjih partija respiratornog trakta ako su prouzrokovane sojevima Haemophillus inffluenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae ili Moraxella (Branchamella) catarrhalis koji produkuju beta-laktamazu
• Infekcije kože i mekih tkiva ako su prouzrokovane sojevima Staphylococcus aureus koji produkuju beta-laktamazu
• Lečenje mešanih infekcija prouzrokovanih gram-negativnim i gram-pozitivnim mikroorganizmima i anaerobima
• Infekcije urinamog trakta ako su prouzrokovane sojevima Escherichia coli, Proteus mirabilis ili Klebsiella spp., koji produkuju beta-laktamazu.

DOZIRANJE I NAČIN PRIMENE

Uobičajena dnevna doza za odrasle i decu iznad 40 kg telesne težine je:

• Jedna tableta svakih 12 sati (u zavisnosti od težine infekcije jedna tableta od 1000 mg ili jedna tableta od 625 mg dva puta dnevno). Trajanje lečenja bi trebalo da bude u skladu sa indikacijom i ne bi trebalo da bude duže od 14 dana bez odluke lekara. 

Amoksiklav Lek® 2x tablete od 625 mg i 1000 mg nisu podesne za decu mlađu od 12 godina ili telesne mase manje od 40 kg. Tačna doza za decu bi trebalo da se zasniva na njihovoj telesnoj masi. Uobičajena dnevna doza oralne suspenzije kod dece je:

Tačnu dnevnu dozu bi trebalo odrediti u skladu sa telesnom masom deteta.

Novorođenčad i deca mlađa od 3 meseca Zbog nepotpuno razvijene bubrežne funkcije što utiče na eliminaciju amoksicilina u ovoj starosnoj grupi, preporučena dnevna doza iznosi 30 mg/kg (računato na amoksicilinsku komponentu), podeljeno na dve podjednake doze. Eliminacija klavulanske kiseline nije izmenjena u ovoj starosnoj grupi. Primena oralne suspenzije Amoksiklav Lek® 156,25 (125+31,25) mg/5 ml se preporučuje u ovoj starosnoj grupi jer ima malo iskustava sa oralnom suspenzijom Amoksiklava Lek® 2 x 457 mg/5 ml.

Deca starija od 3 meseca

U zavisnosti od težine infekcije, dnevna doza kod dece telesne mase manje od 40 kg iznosi 25-45 mg/kg telesne mase (računato na amoksicilinsku komponentu), podeljeno na dve podjednake doze. Kod otitis medija, sinuzitisa, infekcija donjih partija respiratornog trakta i drugih teških infekcija, uobičajeno doziranje kod dece je 45 mg/kg/dnevno (računato na amoksicilinsku komponentu), podeljeno na dve podjednake doze.

Kod umerenih infekcija dnevna doza iznosi 25 mg/kg /dnevno, podeljeno na dve podjednake doze.

Priložena je kapaljka za doziranje i primenu suspenzije: 1 kapaljka sadrži 5 ml, 3/4 kapaljke sadrži 3,75 ml, 1/2 kapaljke sadrži 2,5 ml, 1/4 kapaljke sadrži 1,25 ml oralne suspenzije.

Doziranje kod bubrežne insuffcijencije Kod pacijenata sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 0,166 ml/sec do 0,5 ml/sec), doza iznosi 1 tableta od 625 mg ili 375 mg svakih 12 časova.

Kod anurije bi interval između doza trebalo da se produži na 48 ¡časova ili više.

Pošto se obe komponente mogu dijalizirati, kod pacijenata koji se [podvrgavaju hemodijalizi može biti potrebno podešavanje doze.

Kod peritonealne dijalize nije potrebno podešavanje doziranja.

Kod dece sa teškom bubrežnom insuficijencijom.se ne preporučuje primena oralne suspenzije Amoksiklav Lek®2x 457 mg/ml.

Trajanje terapije bi trebalo da bude u skladu sa indikacijom i ne bi trebalo da bude duže od 14 dana bez revizije od strane lekara.

Pripremanje suspenzije

70 ml oralne suspenzije 457 mg/5 ml: dobro promućkati bocu da se I rastrese prašak, dodati 59 ml vode u dva dela (prvi deo do 2/3, a zatim dopuniti do oznake) i svaki put dobro promućkati. Pre svake upotrebe bocu dobro promućkati.

NEŽELJENA DEJSTVA

Amoksiklav Lek® 2x se uopšte uzev dobro podnosi. Neželjena dejstva su generalno blaga i prolazna, a njihova incidenca se kreće i do 13%. Prekid terapije bio je potreban kod manje od 3% pacijenata ¡koji su dobijali ovaj lek. Neželjene reakcije na Amoksiklav Lek® 2x lsu slične onima koje se javljaju kod primene amoksicilina, ali se ipak gastrointestinalne reakcije mogu javiti češće, zbog veće resorpcije klavulanata

Najčešće zapažena sporedna dejstva su gastrointestinalne smetnje koje se mogu svesti na minimum ako se lek uzme uz obrok. Oralno iprimenjena doza se maksimalno resorbuje iz praznog želuca, ali na resorpciju Amoksiklav Lek® 2x hrana neznatno utiče.

Ukoliko dođe do pojave hipersenzitivnih reakcija, anafilaktičkog šoka, toksičnosti po kosnu srž ili akutnog intersticijalnog nefritisa | i drugih teških neželjenih manifestacija, lečenje se mora prekinuti.

Najčešća neželjena dejstva su: dijareja (3-4%), mučnina (1-3%), povraćanje (1-2%), ospa po koži (1%).

Klasifikacija neželjenih dejstava u pogledu organskih sistema prema MedDRAi incidenca po specifičnim organskim sistemima:

• Poremećaji krvotoka i Iimfnog sistema Mogu se javiti eozinofilija, leukopenija, hemolitička anemija, trombocitopenija i trombocitoza (manje od 1%), hipoplazija kosne srži, agranulocitoza, produženje protrombinskog vremena.
• Poremećaji endokrinog sistema Individualni slučajevi povišenja telesne temperature.
• Poremećaji nervnog sistema Glavobolja, vrtoglavica, nesanica, konfuzija, agitiranost, anksioznost
• promene raspoloženja, konvulzije.
• Gastrointestinalnl poremećaji

Dijareja (3-4%), mučnina (1-3%), povraćanje (1-2%). Abdominalni bolovi, stomatitis, cm jezik i kandidijaza su manje česti. Navode se retki slučajevi pseudomembranoznog kolitisa.

•  Hepato-bilijarni poremećaji

Retko se navode prolazno povišenje serumskih transaminaza, povišenje LDL i alkalne fosfataze. Disfunkcija jetre, holestazna žutica i holestazni hepatitis se javljaju još rede. Incidenca akutne hepatičke insuficijencije je 1,7/10 000 propisivanja leka. Incidenca je veća kod starijih pacijenata kao i kod onih koji se dugotrajno ieče.

•  Poremećaji kože i subkutanog tkiva

Kožne reakcije se javljaju u 3%, a ospa po koži kod 1% pacijenata. Druge reakcije uključuju pruritus, urtikariju, angioedem, veoma retko eritema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis sa toksičkom epidermalnom nekrollzom. Takođe se navode i reakcije slične serumskoj bolesti (urtikarija, ospa po koži sa artralgijama, artritis, mijalgija, povišena temperatura) kao i bronhospazam.

•  Urinarni i bubrežni poremećaji Intersticijalni nefritis i hematurija su retki.

Kod većine pacijenata posle predoziranja nije bilo simptoma ili su se javili prvenstveno gastrointestinalni simptomi, uključujući bolove u želucu i abdomenu, povraćanje i dijareju. U jednom malom broju pacijenata takođe su zapaženi ospa po koži, hipersenzitivnost i pospanost. Klinički znaci predoziranja takođe mogu uključiti neuromuskulamu osetljivost ili konvulzije. Posle predoziranja nisu zapaženi fatalni ishodi ili krupne neželjene manifestacije.

U slučaju predoziranja lečenje se mora prekini» i otpočeti simptomatska terapija. Ukoliko je predoziranje bilo znatno, pacijenta bi trebalo držati pod kontrolom, a adekvatno lečenje otpočeti ukoliko se to oceni potrebnim. Posle nedavne ingestije (4 sata ili manje) i u odsustvu kontraindikacija, trebalo bi isprazniti želudac pacijenta izazivanjem povraćanja ili gastričnom lavažom, a u cilju smanjenja resorpcije treba primeniti aktivni ugalj. Koncentracija amoksicilina/ kalijum klavulanata se može smanjiti hemodijalizom.

POSEBNA UPOZORENJA I MERE OPREZA PRI UPOTREBI LEKA

lako Amoksiklav Lek® 2x ispoljava karakteristično nisku toksičnost penicilinske grupe antibiotika, u toku produženog lečenja savetuje se periodična kontrola funkcija organskih sistema, uključujući bubrege, jetru i funkciju hematopoeze.

Amoksiklav Lek®2x bi trebalo obazrivo primenjivati kod pacijenata sa anamnezom o alergijskim reakcijama, naročito kod pacijenata sa poznatnom alergijom na cefalosporine i druge beta-laktamske antibiotike (moguća unakrsna alergogenost).

Amoksiklav Lek®2x bi trebalo obazrivo primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Kod pacijenata sa teškim bubrežnim oštećenjem bi dozu trebalo adekvatno prilagoditi ili produžiti interval njene primene.   

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre lečenje bi trebalo obazrivo primenjivati, a funkciju jetre kontrolisati u redovnim vremenskim razmacima.

O pseudomembranoznom kolitisu se izveštava gotovo kod primene svih antibakterijskih preparata, a njegov oblik varira u težini od blagog do oblika koji ugrožava život. Prema tome, važno je imati na umu ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih dođe do pojave dijareje posle primene antibakterijskih lekova.

Može doći do pojave superinfekcije sa rezistentnim bakterijama i gljivicama (Pseudomonas spp., Candida albicans) što iziskuje prekid lečenja i uvođenje substitucione ili suplementarne terapije.

Amoksiklav Lek®2x se ne preporučuje kod pacijenata sa infektivnom mononukleozom kao i kod pacijenata sa limfatičnom leukemijom, jer mnogi pacijenti koji dobijaju ampicilin, ispoljavaju ospu po koži tokom terapije.

Pacijent bi trebalo da pije veliku količinu tečnosti tokom lečenja, u cilju sprečavanja mogućnosti pojave kristalurije.

Važne informacije u vezi neaktivnih sastojaka Film tablete sadrže kalijum, koji može biti štetan za pacijente na dijeti siromašnoj kalijumom, zbog mogućnosti razvoja hiperkalemije ukoliko koncentracija kalijuma u plazmi pređe 6,0 mmol/l.

Oralna primena može biti praćena gastrointestinalnim poremećajima.

INTERAKCIJE SA DRUGIM LEKOVIMA I DRUGI OBLICI INTERAKCIJA

Konkomitantna primena sa nekim aminoglikozidnim antibiotikom može dovesti do sinergističkog baktericidnog dejstva protiv nekih sojeva enterokoka i streptokoka grupe B.

Istovremena primena sa alopurinolom izgleda da povećava incidencu ospe po koži kod oba farmaceutska proizvoda.

Istovremena primena Amoksiklav Lek® 2x i metotreksata povećava toksičnost metotreksata (leukopenija, trombocitopenija, ulceracije kože).

Probenecid smanjuje renalnu tubularnu sekreciju amoksicilina. Istovremena primena ovog leka sa Amoksiklav Lek®2x može za posledicu imati povećane i produžene koncentracije amoksicilina u krvi. Kao što je slučaj i sa drugim antibioticima širokog spektra, Amoksiklav Lek® 2x može smanjiti efikasnost oralnih kontraceptiva. U nekim slučajevima, ovaj lek može produžiti protrombinsko vreme te je, prema tome, potrebno biti obazriv kada se oralni antikoagulansi primenjuju istovremeno sa Amoksiklav Lek® 2x. Penicilini mogu izmeniti enterohepatičnu cirkulaciju glikozida digitalisa zbog svog dejstva na gastrointestinalnu floru, pa zbog toga može doći do povećanja resorpcije glikozida digitalisa.

Kombinacija sa rifampicinom deluje antagonistički.

Kombinacija sa nekim farmaceutskim proizvodima, npr. hloramfenikolom, makrolidima ili tetraciklinima može maskirati baktericidno dejstvo amoksicilina. Kod većine pacijenata ova interakcija nije klinički značajna ukoliko se primenjuju terapijske doze svakog farmaceutskog preparata i ukoliko se amoksicilin primeni nekoliko časova pre hloramfenikola, makrolida ili tetraciklina. Interakcije sa laboratorijskim testovima

Oralna primena Amoksiklav Lek®2x odraziće se na pojavu visokih koncentracija amoksicilina u urinu. Visoke koncentracije leka u urinu mogu za posledicu imati lažno pozitivne reakcije kod pregleda urina na prisustvo glukoze pomoću Benedict-ovog reagensa ili Fehling- ovog rastvora. Preporučuje se primena enzimskih metoda sa oksidazom glukoze kod određivanja glukoze.

Lek takođe može prouzrokovati lažno pozitivan Coombs-ov test. Posle primene ampicilina kod trudnica, zapaženo je prolazno sniženje plazmatskih koncentracija ukupnog konjugovanog estriola, estriol-glukuronida, konjugovanog estriona i estradiola. Ovaj efekat

se takođe može javiti kod primene amoksicilina, pa prema tome i Amoksiklav Lek® 2x.

TRUDNOĆA I DOJENJE

Nema dokaza za teratogeno dejstvo amoksicilina/klavulanske kiseline kod fetusa trudnih ženki pacova i miševa. Međutim,  nisu sprovođena adekvatna i dobro kontrolisana ispitivanja na trudnicama. Oralni amoksicilin i klavulanska kiselina primenjivali su se u jednom ograničenom broju slučajeva kod trudnica za lečenje infekcija urinarnog trakta, a bez dokaza neželjenih dejstava po fetus. I amoksicilin i klavulanska kiselina pripadaju kategoriji označenoj sa Đ prema definiciji FDA. Amoksiklav Lek® 2x se može primenjivati tokom trudnoće samo ukoliko za to postoji jasna indikacija. Pokazano je da se i amoksicilin i klavulanska kiselina izlučuju u majčino mleko, te bi ovaj lek obazrivo trebalo primenjivati kod žena koje doje.