Agranulocitoza – smanjenje, ili nedostatak granulocita
Agranulocitoza je najteži oblik granulocitopenije. Izrazito snižen broj ili potpuni nedostatak granulocita u perifernoj krvi osnovna je karakteristika agranulocitoze. U kasnoj fazi prisutna je redukcija nezrelih prethodnih stanica granulocitne loze u koštanoj srži.
Werner Schultz je 1922 godine prvi opazio i opisao kliničku sliku klasične agranulocitoze na aminopirin. Od tada ovaj klinički entitet opažen je nakon primjene brojnih lijekova
Etiologija i patogeneza
Danas je dokazano daje agranulocitoza posljedica uzimanja niza lijekova. Lijekovi koji dovode do agranulocitoze prikazani su u tablici 1.
Iznenadni, izraziti pari broja granulocita najčešće je posljedica reakcije preosjetljivosti na lijek. Ova reakcija nije ovisna o dozi i nije ju moguće predvidjeti. Predposta-vlja se da su predisponirajući faktori za nastanak agranulocitoze: bolesti veziva,sklonost alergiji i druge reakcije preosjetljivosti na lekove.
Klasičan mehanizam nastanka agranulocitoze nakon “ekspozicije amidopirinu predstavlja haptenski tip imunološke reakcije. Serum bolesnika s agranulocitozom uz amidopirin uzrokuje granulocitopeniju u zdravih osoba. Primjena samo seruma bolesnika u zdravih osoba ne dovodi do promjene broja granulocita, što ukazuje na važnost lijeka u ovoj imunološkoj reakciji.
Fenotijazini i triciklički antidepresivi djeluju najvjerojatnije na razini nezrelih usmjerenih matičnih stanica za granulocitopoezu. Jedan od važnih faktora koji određuje sklonost granulocitopeniji i agranulocitozi je i genetska predispozicija. Tu se u prvom redu misli na varijacije enzimskog mehanizma u procesu detoksifikacije i eliminacije lijekova. Ukoliko je eliminacija usporena lijek se nakuplja u serumu i tkivima i može zbog izrazito visoke koncentracije dovesti do nepoželjnog efekta bilo granulocitopeniju ili agranulocitozu. Takav mehanizam djelovanja pripisuje se sulfasalazi-nu. Lijek se zbog usporene aceulacije duže zadržava u serumu i tkivima pa se potencira njegov nepoželjni učinak na granulocitopoezu. Nedavno je pokazano da osobe s HLA—B27 genotipom i reumatoidnim artritisom pokazuju povećani rizik za nastanak agranulocitoze.
Prema tome mehanizam djelovanja kojim lijekovi uzrokuju agranulocitozu može biti dvojak: 1. direktna supresija granulocitopoeze na razini matičnih stanica hematopoeze i 2. brza destrukcija granulocita u perifernoj krvi. Imunološki mehanizam obično djeluje na granulocite u perifernoj krvi. Međutim poznati su i slučajevi oštećenja matičnih stanica imunim mehanizmom.
Prisutne su ulceracije usne šupljine i ždrijela, nekro-tizirajua tonzilitis i abscesi ždrijela. Bolest također može od početka uz navedene simptome pokazivati i simptome sepse. Zimica s tresavicom i visokom temperaturom, uznemirenost uz tahikardiju i glavobolju može progredirau’ u stanje teške prostracije, zatim reverzibilnog pa ireverzibilnog šoka, što neminovno vodi smrtnom ishodu. Sepsa je izrazito ozbiljan znak bolesti i zahtijeva promptno intenzivno antimikrobno liječenje.
Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza
Nagli klinički početak uz nalaz apsolutnog broja granulocita u perifernoj krvi ispod 0,5 x 109/L osnovni je dijagnostički pokazatelj agranulocitoze. Za nekoliko dana nalaz koštane srži pokazuje ili potpuni nedostatak ili izrazitu supresiju granulocitne loze na razini najnezrelijih prethodnih stanica granulocitopoeze.
Klinička slika i laboratorijski nalazi su toliko tipični i uvjerljivi da se dijagnoza postavlja odmah na temelju nalaza bijele krvne slike. Diferencijalno dijagnostički agra-nulocitozu treba razlikovati od aleukemičnog oblika akutne leukemije. Pretraga koštane srži kod akutne leukemije za razliku od agranulocitoze uvijek pokazuje izrazito povećani broj nezrelih leukemijskih stanica koje obično potiskuju ostale krvne loze koštane srži.
Prognoza i liječenje
Unatoč nizu efikasnih terapijskih mjera zbog naglog početka i galopirajućeg toka, kao i relativno kasne dijagnoze bolesti agranulocitoza pokazuje letalni ishod u oko 20% bolesnika. Neobično je važno postaviti dijagnozu što prije, kako bi se odstranio neposredni uzročni faktor (lijek) i započelo liječenje bakterijske infekcije. Terapijski pristup u bolesnika predpostavlja slijedeće mjere: 1. Izolacija bolesnika uz primjenu općih mjera prevencije nastanka infekcije,’2. parcijalna dekontaminacija gastrointesti-nalnog trakta, 3. antimikrobno liječenje i 4. primjena transfuzija koncentrata granuločitaj
1. Izolacija bolesnika dz primjenu općih mjera prevencije infekcija:
Bolesnika s dokazanom agranulocitozom potrebno je izolirati od okoline po principu obrnute izolacije da ga se zaštiti od nastanka infekcija iz neposredne okoline. S bolesnikom kontaktiraju najviše jedna sestra i liječnik, koji bolesniku prilaze sa zaštitnom maskom, kapom, sterilnim mantilom, rukavicama i zaštitnim kaljačama.U toku obrade neophodno je stalno pratiti odgovarajuće mikrobiološke pretrage bilo lokalnih infekcija, bilo predjela koja su najčešće izložene infekciji, uz mikrobiološki pregled urina i stolice, te brisa nosa, ždrijela i spolovila. Ukoliko je bolesnik febrilan iznad 38°C neophodno je uzeti najmanje 3 i aerobne i anaerobne hemokulture. Isto tako potrebno je kod sumnje na gljivične ili virusne infekcije načiniti odgovarajuće mikološke ili virusne pretrage, kao i izolaciju gljivica ili virusa iz odgovarajućeg uzorka.
Njega usne šupljine provodi se ispiranjem izotonične otopine bikarbonata uz dodatak antiseptika (Heksoral) i antimikotika (Nistatin). Ovu mješavinu bolesnik uzima više puta na dan (4-6x). Njega kože provodi se svakodnevno kupanjem u antiseptiku i ispiranjem betadinom. Betadin se posebno pažljivo primjenjuje na mjestima pregiba kože (pazuha, prepone, pupak, analna regija). Vagina se svakodnevno irigira ginekološkom otopinom betadina uz antimikotik (Nistatin, mikonazol)
2. Parcijalna dekontaminacija:
U bolesnika s agranulocitozom jedan od najčešćih uzročnika bakterijemije i sepse su Gram negativne crijevene bakterije. Da bi se smanjila incidencij^.bakterijemije primjenjuju se slabo resorbirajući antibiotici i to gentamicin 80—120 mg svakih 8 sati uz
Nistatin 6 x 20 kapi ili ketokonazol tablete a 200 mg 2 x 1 na dan. Uz parcijalnuinte-stinalnu dekontaminaciju primjenjuje se termičkim putem sterilizirana prehrana.
3. Antimikrobno liječenje:
U svih bolesnika u kojih postoji klinički opravdana sumnja na bakterijemiju i sepsu (temperatura iznad 38°C, zimica, tresavica) treba odmah započeti s antibiotskom terapijom. Preporuča se primjena antibiotika aminoglikozida (gentamicin, amikacin) u kombinaciji s penicilinom ili semisintetskim penicilinima. Uz ovu kombinaciju daje se i metronidazol zbog moguće anaerobne infekcije. Prije početka liječenja neophqd/io je načiniti odgovarajuću mikrobiološku obradu. Ukoliko se nakon 72 sata liječenja ne postigne povoljan klinički odgovor kombinacija antibiotika se mijenja najbolje po antibiogramu, ih ako je antibiogram negativan primjenjuje se druga raspoloživa kombinacija. Ukoliko se ni nakon slijedeća 72 sata ne postigne željeni klinički odgovor potrebno je započeti s antimikotičkom terapijom (Amfotericin B, mikonazol).
Djelotvorno liječenje antibioticima preporuča .se provoditi najmanje dva tjedna, odnosno do normalizacije broja granulocita u perifernoj krvi, odnosno najmanje tri dana od prestanka kliničkih znakova za infekciju.
U bolesnika u kojih je dokazana gljivična infekcija preporuča se liječenje Amfote-ricinom B. Zbog niza neposrednih toksičnih nuspojava (zimica, tresavica, visoka temperatura) lijek se primenjuje u vrlo sporoj infuziji uz istovremeno davanje kortiko-steroida i antihistaminika. Da bi se postigao optimalan terapijski efekt Amfotericin B treba davati 6-8 tjedana.
4. Primjena koncentrata granulocita:
Koncentrati granulocita primjenjuju se izuzetno rijetko. Indiciram su isključivo u bolesnika s teškom bakterijskom sepsom koja tokom 96 sati nije reagirala na kombinirano antibiotsko liječenje a broj granulocita u perifernoj krvi je manji od 0,2 x 109/L.
