Urođeni poremećaji koagulacije krvi

Nasledna oboljenja zbog deficita ili abnormalnosti činilaca koagulacije su relativno retka. Najčešće se radi o abnormalnosti samo jednog činioca koagulacije, mada se retko mogu sresti i istovremeni deficiti dva ili više činioca koagulacije. Razvoj imunoloških i drugih metoda poslednjih godina ističu koncept postojanja abnormalnih molekulskih varijanti koje ne ispoljavaju normalnu koagulantnu aktivnost. Najveći značaj od urođe­nih poremećaja koagulacije krvi imaju hemofilija i von Willebrandova oboljenja.

Hemofllija A. Poznata je i kao klasična hemofilija i ima vrlo nisku incidencu od oko 5:100.000 slučajeva. Predstavlja vrlo ozbiljni hemoragijski sindrom koji se nasle’đuje recesivnim genom na X — hromozomu od kojeg oboljevaju samo muškarci, a osobe žen­skog pola su prenosioci patološkog gena. U hemofiliji A je poremećena sinteza dela mo­lekula koji aktivno učestvuje u koagulaciji krvi, VIII:C, dok je očuvana normalna koli­čina VIII.RA, antigena vezanog za VIII činilac koji se dokazuje imunohemijski, a nje­gova sinteza je reguUsana autosomnim genom. Ovaj antigen nedostaje u von Willebrando-vom oboljenju. Krvarenja u hemofiliji se ispoljavaju najčešće u prvim godinama života. Ona su najčešće epizodna u kojima se produžena ili ponovljena krvarenja javljaju najed­nom ili vise mesta u isto vreme. Karakteristično je daje u hemofiliji primarna hemostaza na kapilarnom nivou očuvana pa se nikada ne javljaju petehije i purpure. Hemartroze su karakteristične i najvažnije hemofilične lezije. Krvarenja se mogu ispoljiti praktično u svakom zglobu, ah su najčešća u kolenima i skočnim zglobovima, zatim laktovima, ku­kovima, ramenim i ručnim zglobovima. Hemartroze su bolne i ako su neadekvatno teče-ne dovode do karakterističnog oštećenja zglobova u vidu hemofiličnih artropatija. Krva­renja u usnoj duplji, naročito sublingvalni hematom su takođe česta, kao i krvarenja u mišiće i meka tkiva koja mogu dovesti do kompresivne neuropatije i poremećaja peri­ferne cirkulacije. Gastrointestinalna krvarenja kao i bolne hematurije mogu predstavljati ozbiljan klinički problem naročito kada su udružena sa organskim oboljenjima. Krva­renje posle povrede ili hirurške intervencije nastaje obično nekoliko sati kasnije i ne može se kontrolisati lokalnim kompresivnim postupcima. Težina hemofilije pokazuje određeni paralelizam sa stepenom deficita VUhC činioca, koji pokazuje znatne varija­cije u pojedinim porodicama, obično je stalan u istoj porodici. U teških oblika hemofi­lija nalazi se koncentracija VIII:C od 0 do 1% i u takvih osoba postoji sklonost ka spon­tanim hemartrozama i drugim oblicima krvarenja. Češći su međutim, uzroci krvarenja minimalne i neprimetne povrede. Srednje teški oblici hemofilija imaju koncentraciju

VIII.C od 2 do 5% i u njima se ispoljavaju povremeno hemartroze i duboki tkivni hema-tomi posle neprimetnih trauma. Ponekad nastala hemofilična artropatija predstavlja veoma osetljivo mesto na kome se ispoljavaju česte epizode krvarenja. Blagi hemofi-ličari imaju aktivnost VIII:C od 6 do 25% i krvare samo nakon povreda i hirurških intervencija. Bolesnici sa koncentracijom VIII:C od 26 do 40% su u praksi asimptomat-ski, koji kao i blagi hemofiličari mogu da ispolje teške oblike krvarenja nakon većih povreda ili hirurških intervencija.

Puna klinička slika teške hemofilije ukazuje na dijagnozu. Blagi oblik hemofilije mora se uzeti u obzir i razmatranje u svim slučajevima produženih posttraumatskih krvarenja u muškaraca da bi se postavila dijagnoza pre planiranih hirurških intervencija i sprovelo odgovarajuće lečenje.

Dijagnoza hemofilije postavlja se ih potvrđuje laboratorijskim ispitivanjem i doka­zivanjem niske aktivnosti činioca VIII:C. Postoje više assay metoda za dokazivanje ovog činioca koje nažalost još nemaju širu kliničku primenu. Tradicionalno vreme koagula­cije produženo je samo u teških oblika hemofilija, a inače je obično u granicama nor-male. Karakteristično je abnormalno produženje aktivisanog parcijalnog tromboplasti-nskog vremena (PTT) skoro u svih, osim najblažih oblika oboljenja. Broj trombocita, primamo vreme krvarenja i protrombinsko vreme su u granicama normale.

Lečenje u hemofiliji sastoji se od supstitucione primene preparata VIII činioca. Poluživot VIII činioca iznosi 8 do 12 sati pa su potrebne ponavljane dnevne infuzije da bi se održao željeni nivo VIII činioca. Ovaj činilac se može primeniti u vidu sveže zamrznute plazme, krioprecipitata ih koncentrovanih hofiliziranih preparata VIII či­nioca. Transfuzija pune sveže krvi ne predstavlja adekvatan izvor VIII činioca, pa se ista preporučuje samo u slučaju postojanja teže anemije i posthemoragijskog šoka. Sveza zamrznuta plazma koja je ranijih decenija predstavljala glavni obliklečenja danas se sve rede primenjuje. Krioprecipitat spremljen iz individualne sveže plazme i liofi-lizirani preparati spremljeni različitim tehnikama danas su na raspolaganju u većini cen­tara za supstituciono lečenje hemofilija. Koncentrati imaju nekoliko prednosti kao što su veća čistoća, poznata koncentracija VIII činioca u malom volumenu i jednostavan način primene. U cilju postizanja efektivne hemostaze potrebno je postići koncentra­ciju VIII činioca od 15 do 20%. U toku većih povreda i hirurških intervencija potrebno je održavati nivo od 50 do 60% da bi.se postigla odgovarajuća hemostaza. Za određi­vanje potrebnih količina VIII činioca za uspostavljanje hemostaze preporučuju se različite formule. Neke od ovih su vrlo korisne i jednostavne kao na primer: doza (I. U./kg) = željeni porast (I.U./dl) podeljen sa dva. Tako na primer ako se želi porast od 0 1. U./dl na 80 I. U./dl od normale u bolesnika koji ima telesnu težinu 70 kg, treba primeniti 40 I. U/kg VIII činioca što iznosi 2.800 I. U. Pri ovakvim izračunava­njima potrebno je svakako znati koncentraciju VIII činioca u raspoloživim preparatima. Koncentracija aktivnosti VIII činioca u plazmi najčešće iznosi 0.6 I. U./ml, a u krio-precipitatu od 3 do 9.6 I. U./ml.

Sporedni efekti transfuzione. terapije kao što su virusni hepatitis, hronično ošte­ćenje jetre, aloimunizacija na eritrocite, trombočite, HLA i antigene serumskih proteina, pa i sindrom stečene imune deficijencije nisu reiki.

Hemofilija B (Christmasova bolest) zbog nedostatka antihemofilnog globulina IX nasleđuje se na isti način kao i klasična hemofilija od koje se ne može klinički razli­kovati. Incidenca je niska i iznosi 1:7 do 10 bolesnika sa hemofilijom A. Postoji slična korelacija između tendence ka krvarenju i stepena deficita IX činioca. Antihemofilni globulin DC je stabilan i njegov poluživot u cirkulaciji nakon transfuzije iznosi 18 do 24 sata. Supstituciono lečenje sprovodi se svezom zamrznutom plazmom i koncentratom IX činioca koji predstavljaju lek izbora za lečenje hemofilije i u toku izvođenja hirur­ških intervencija.

Von Wiilebrandovo oboljenje. Ovo je jedno od najčešćih naslednih hemoragijskih sindroma koji se sve češće otkriva zahvaljujući novim dijagnoznim postupcima. Nasle­đuje se kao autosomno dominantno oboljenje, a javlja se.i u muškaraca i u žena. Za von

VVillebrandovo oboljenje bi se moglo reći da je u isto vreme i koagulopatija i vaskulopa-tija i trombocitopatija s obzirom da postoji kvantitativni i kvalitativni poremećaj sinteze VIII: vWF činioca kako u endotelu zida krvnog suda tako i u megakariocitima, kao i nje­gova polimerizacija u plazmi. Teško je govoriti o pravoj incidenci von VVillebrandovog oboljenja zbog poteškoća koje postoje pri dijagnozi blagih oblika ovog oboljenja.

Patogeneza von Willebrandovog oboljenja veoma je složena i kompleksna a njeno razjašnjavanje i poznavanje tesno je povezano sa razumevanjem molekulske strukture kompleksa VIII činioca. Rezultati bioloških, fizikohemijskih i imunoloških ispitivanja su pokazali da je VIII činilac jedan molekulski kompleks čija priroda, i struktura još nije definitivno razjašnjena. Danas je potvrđeno postojanje različitih tipova von VVille­brandovog oboljenja.

Najče$ca krvarenja u ovom oboljenju su sa sluznica u vidu epistakse, menoragija i želudačno crevnih krvarenja. Postoji veoma široka grupa kliničkih entiteta od kojih su mnoga klasifikovana kao oboljenja kapilarnog defekta. Dok su hemartroze vrlo česte u obolelih od hemofilije, one se sreću vrlo retko u teških oblika u kojih se nivo VIII:C kreće od 1 do 5%. Jačina i stepen krvarenja varira vremena na vreme bez obzira na koncentraciju V1II:C činioca. Različite varijante von Willebrandovog oboljenja imaju iste kliničke simptome. Bolesnici sa teškim oblicima oboljenja mogu imati vrlo teške simptome krvarenja u detinjstvu i u doba puberteta, dok se sa starošću simptomi krva­renja smanjuju, a prognoza i u teških oblika poboljšava. Iako su u većine bolesnika tok i prognoza bolesti dobri, u teškim oblicima mogu se javiti i fatalna krvarenja.

Stečeni oblici von VVillebrandovog oboljenja opisani su u toku sistemskog eri teni­skog lupusa, paraproteinemija, limfosarkoma i dijabetesa kao i u zdravih osoba. Tenden-ca ka krvarenju je obično blaga, a krvarenje je uzrokovano pojavom inhibitora prvenst­veno protiv ristocetinskog kofaktora VIII činioca.

U većine bolesnika u kojih se sumnja na von VVillebrandovo oboljenje dijagnoza se može postaviti na osnovu kliničke slike, autosomnog nasleđa i relativno jednostavnih laboratorijskih testova. Vreme krvarenja je produženo, naročito ako se određuje dovo­ljno osetljivim modifikacijama. Nivo VIII:C je umereno snižen, dok je nivo VIII—RAg obično smanjen kada se određuje posebnim metodama (imunoelektroforeza po Laurel-lu). Određivanjem ristocetinskog kofaktora u plazmi, VIIIR:WF na fiksnim tromboci-tima je osetljiviji metod od svih drugih. Ovde se u stvari radi o jednostavnom i vrlo ko­risnom i dosta specifičnom testu agregacije trombocita u prisustvu ristocetina, koja je abnormalna u ovom oboljenju. Smanjenje adhezivnosti trombocita na staklenim zrn­cima nije specifično samo za von VVillebrandovo oboljenje.

Postoji dosta velika varijabilnost ovih laboratorijskih abnormalnosti pa je pot­rebno ponavljanje laboratorijskih testova naročito u slučaju dijagnozne sumnje. Blagi oblici von VVillebrandovog oboljenja sa graničnim vrednostima ovih abnormalnosti predstavljaju težak dijagnozni problem.

Principi lečenja u ovom oboljenju su u osnovi isti kao i u obolelih od hemofilije ali je lečenje znatno lakše. Supstituciona terapija predstavlja osnovni oblik lečenja i profilakse krvarenja kojim je potrebno postići i održavati koncentraciju VIII činioca na hemostatskom nivou od 30 do 40%. Najrašireniju primenu ima krioprecipitat koji ima prednost u lečenju. Sveza zamrznuta plazma koristi se za lečenje krvarenja u lak­šim slučajevima. Oralna antikoncepcijska sredstva mogu se koristiti u lečenju menora­gija u mlađih žena. Inhibitori fibrinolize mogu predstavljati specifičan oblik lečenja epistaksa, menoragija kao i u toku ekstrakcije zuba.