Meningokokna bolest

Meningokokna bolest je teško, infektivno oboljenje koje izaziva Neisseria meningitidis, a koje se najčešće manifestuje kao meningitis ili sepsa.

Neisseria meningitidis (u daljem tekstu N. meningitidis ili meningokok) je gram-negativan nepokretan diplokok, veličine 0,6-0,8 mikrometara.

Temperatura od 35- 37°C i koncentracija ugljendioksida od 5-10% posebno odgovaraju rastu bakterije. Za pobolj­šanje kultivisanja N. meningitidis koriste se speci­jalne podloge, među kojima su najčešće u upotre­bi baza krvnog agara, triptikaze soja agar, obogaćeni čokoladni agar i Mueller-Hintonova i Thayer-Martinova podloga.

Grupa A menigokoka se najčešće sreće kao izazivač masovnih, epidemijskih oblika bolesti, dok se grupe B i C (koje takođe mogu biti izazi­vači masovnijih obolevanja) češće sreću kao prouzrokovači bolesti između epidemijskih pe­rioda, odnosno u okviru endemičko-sporadičnih oblika obolevanja. U okviru pojedinih grupa, podela na podgrupe izvršena je na osnovu pro­teina spoljašnje membrane. 

Meningokok najčešće naseljava nazofaringealni region gornjih disajnih puteva (nosni deo ždrela). Njegovom nastanjenju u toj regiji pogoduju vlažnost i kon­centracija CO2 (veća nego u orofarinksu) i posebno veći broj receptora na ćelijama nazofarinksa, koji olakšavaju pripajanje.

Poseban značaj u nas­tanku i održavanju meningokokne bolesti ima kli­conoštvo. Ono se može javiti u tri oblika koji odražavaju ravnotežu između bakterije i domaći­na. Hronično kliconoštvo označava nastanjenje meningokoka u nazofarinksu do dve godine, pa i duže, dok povremeno i prolazno kliconoštvo označavaju kratkotrajnije prisustvo bakterije, koje ima veći značaj sa aspekta nastanka oboljenja. Opasnost od epidemije izrazito raste kada broj kliconoša u populaciji pređe 20%. Grupe meningokoka A i C koje češće izazivaju epidemije bolesti, retko se sreću među zdravim kliconošama, kao i sojevi iz serogrupe B koji izazivaju epidemije.

Pored uslova stanovanja i gustine smeštaja, širenju kliconoštva i bolesti pogoduju različiti kli­matski uslovi: temperatura, vlažnost i strujanje vazduha. Tako su najveće epidemije bolesti zabeležene u toplim i vlažnim klimatskim regijama (Brazil, Sao Paolo). Posebno pogodni uslovi za prenos bakterija, odnosno nastanak bolesti zabeleženi su u supsaharijalnoj Africi, u oblasti “meningitičnog zvona”, koje obuhvata regiju od Sudana na istoku, do Gvineje i Malija na zapadu.

U većini evropskih zemalja, pa i kod nas, meningokokna bolest se održava u granicama kontrolisanog obolevanja sa stopom od 1-2 na 100.000. Uzrasne grupe u kojima se meningokok­na infekcija najčešće javlja su deca starosti od 6 meseci do 3 godine, a potom adolescenti (14-20 godina).

Antitela na meningokok nastaju kao odgovor na prisustvo odgovarajućeg soja bakterije, ali i na antigenski srodne vrste kao što su različite najserije, među kojima poseban značaj ima Neisseria lactamica.

U zaštiti od meningokokne bolesti važna je uloga sekretornih IgA antitela, mada svi aspekti te zaštite nisu potpuno rasvetljeni. Meningokok produkuje proteazu koja razgrađuje fragment sekretornih i serumskih IgA antitela.

Kompromitovana funkcija slezine, najčešće zbog splenektomije, nedvosmisleno je povezana sa nastankom oboljenja izazvanih N. meningi­tidis, pri čemu istovremeno postoji i veća sklonost za infekcije koje izazivaju Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae.

Koji su simptomi i znaci meningokokne bolesti?

Meningokokcemija označava oblik bolesti u kojem su dominantne kliničke manifestacije vezane za diseminaciju bakterija krvnom strujom, a zahvatanje moždanica i simptomatologija od strane nervnog sistema potpuno odsustvuju ili su u drugom planu.

Procenjuje se da ovakav oblik bolesti ima 30-40% obolelih od meningokokne infekcije. Kliničke manifestacije variraju od lakših formi bolesti do drastično ispoljene slike munjevitog razvoja šoka sa multiorganskim popušta­njem i smrtnim ishodom.

Bakterijemija bez razvoja sepse je redak oblik bolesti u kojem se nalazom u bemokulturi, naj­češće retrogradno, potvrđuje prisustvo N. menmgitidis u krvi. Bolest ima najčešće povoljni tok sa spontanim oporavkom, čak i bez  primene antimikrobne terapije.

Bolest po pravilu počinje naglo, obično iz dobrog zdravstvenog stanja (mada se simptomatologija može razviti i nakon prethodnih virusnih infekcija disajnih puteva) povišenom telesnom temperaturom, obično između 39-41°C, kojoj prethode groznica, bolovi u mišićima i zglobovima, glavobolja, mučnina i povraćanje, istovremeno se u više od 75% pacijenata po koži javlja ospa.

Ona od po­četka može imati hemoragičan karakter, obično je u vidu petehija i manjih krvnih podliva, ekhi­moza (slivena krvarenja), koje imaju prečnik manji od 10 mm, ali su veće i “nepravilnije” od sličnih promena koje se nalaze u toku trombocitopenije.

Pažljivim pregle­dom promene se mogu zapaziti u vežnjači, ali za razliku od endokarditisa (zapaljenje unutrašnjeg sloja srca), nema pod noktima.

Ospa povremeno ima makulopapulozni karakter sa pretežnom distribucijom na trupu i ekstremitetima.

Ako se bolest ne leči ili se, uprkos terapiji, razvija, hemoragijske promene se povećavaju i proširuju sa trupa i ekstremiteta na sve delove kože zahvatajući lice i vežnjače, “slivaju” se, dobijaju karakteristike velikih krvnih podliva ili mehurova u kojima nastaju ulceracije. Delovi kože i zahvaćenih mekih tkiva izumiru pa se razvijaju rane koje dopiru do kostiju. Progresija promena na koži odvija se paralelno sa poreme­ćajem opŠteg stanja pacijenta. Bolesnik, najčešće dete, u početku svesno, obično uznemireno, tone u pospanost. Poremećaj kardiovaskularne i respi­ratorne funkcije nagoveštaju fatalan ishod obo­ljenja.

Fulminantan tok meningokokne sepse sreće se u 10-20% obolelih i poznat je kao fulminantna meningokokcemija (Purupura fulminanas),odnosno Waterhouse-Friderichsenov sindrom, odlikuje se vrlo brzim razvojem bolesti koja za nekoliko sati dovodi do smrtnog ishoda. Promene na koži imaju progresivnu evoluciju, sa dominatnom perifernom distribucijom, gde vrlo brzo nastaju “plaže” krvnih podliva. Početnu hipertermiju (povišena telesna temperatura) brzo zamenjuje hipotermija (snižena telesna temperatura), ili je ona od početka prisutna. Brzo se razvijaju cirkulatorni šok, multiorganska insuficijencija (popuštanje više organa). Purpurične promene koje zahvataju kožu nalaze se i na sluznicama, a obdukcijom se potvrđuju u parenhimatoznim organima, žlezdama sa unutrašnjim lučenjem, najčešće u nadbubrežnim. Svest može biti dugo očuvana, ali sa razvojem kardiocirkulatorne insuficijencije u terminalnom stanju nasta­ju i njeni poremećaji. Metabolička acidoza, hiperazotemija, leukopenija (u ovim oblicima bolesti značajno češća od leukocitoze i predstavlja smanjenje broja leukocita), trombocitopenija, nizak nivo faktora koagulacije, antitrombina III i proteina C najvažnije su laboratorijske ma­nifestacije koje prate ovaj oblik meningokokne infekcije.

Klinička dijagnoza ovog oblika menin­gokokne infekcije postavlja se na osnovu četiri kardinalne manifestacije: naglog nastanka febrilne bolesti (najčešće u dece i mlađih odraslih osoba), brzog širenja hemoragijske ospe po koži i sluznicama, brzog nastanka šoknog stanja, kliničko-laboratorijskih znakova ška, čija je najvažnija manifestacija pad arterijskog krvnog pritiska.

Tahikradija (ubrzani rad srca) i periferna vazokonstrikcija (suženje krvnih sudova), čije su manifestacije hladni ekstrem­iteti i produženo vreme punjenja perifernih kapilara (> 4 sekunde), česte su manifestacije septičkog šoka.

Smanjena diureza (< 1 ml/kg /h), odnosno mokrenje, je odraz hipoperfuzije bubrega, dok je poremećaj svesti odraz moždane hipoksije. Tahipneja (ubrzano disanje) i hiperventilacija (produbljeno disanje) se često sreću u ranoj fazi šoka i imaju za cilj poboljšanje saturacije arterijske krvi i korigovanje acidoze uslovljene tkivnom hipoperfuzijom, ali su i nagoveštaj razvoja edema pluća, zbog teškog oštećenja krvnih sudova pluća i povećanja njihove propustljivosti.

Manifestacije zahvatanja moždanica u toku opisanih formi meningokokne infekcije najčešće su klinički diskretne.

Hronična meningokokcemija je retka forma meningokokne infekcije koja se po pravilu javlja u odraslih osoba. Odlikuju je povremena pojava makulopapulozne, rede hemoragijske ospe i artralgija.

Meningitis je posebno karakteristična mani­festacija zahvatanja nervnog sistema N. menmgitidis.

Karakteristične pojave su povišena telesna temperatura, glavobolja i povraćanje. Opisane tegobe mogu biti praćene gušoboljom, opštom hiperestezijom (osetljivost kože) i fotofobijom (osetljivost očiju na svetlost).

Uznemire­nost je često prisutna kod dece mlađeg uzrasta, posebno u ranoj fazi oboljenja, koju smenjuje različit stepen poremećaja svesti Manifestacije meningitisa u odojčeta često su nekarakteristične. Poremećaj zainteresovanosti za okolinu, promena kvaliteta plača, boje tena, odbijanje hrane, izmena odnosa prema roditeljima, pospanost i povišena telesna temperatura mogu nagovestit iprisustvo bakterijske neuroinfekcije. Proliv je u ovom uzras­tu češći u odnosu na druge starosne grupe.

Meningoencefalitičnu formu bolesti karakteriše rana pojava poremećaja svesti, od letargije do duboke kome. Prisustvo fokalnih neuroloških poremećaja: paralize kranijalnih nerava, poreme­ćena okulomotorika, ispadi vidnog polja, hemipareze sa hiperaktivnim miotatskim/patološkim refleksima i ataksija, obeležja su ovog oblika bolesti.

Konvulzije, koje često prate bakterijski meningitis (oko 20%), ređe se javljaju u toku meningokokne infekcije, kao i fokalni neurološki ispadi.                 

Infekcije respiratornog sistema izazvane N. meningitidis su raznovrsne, ali su najčešći farin­gitis (zapaljenje ždrela) i pneumonija.

Najkarakterističnija kardiološka manifestacija u toku meningokokne infekcije je perikarditis (zapaljenje srčane ovojnice), koji se obično javlja kao kasna manifestacija meningokokne infekcije.

Artritis (zapaljenje zglobova) se može javiti u ranoj i poznoj fazi bolesti. Ako se javi u fazi diseminacije meningoko­ka, ima karakteristike septičkog zahvatanja zgloba, sa gnojnim eksudatom iz kojeg se može izolovati bakterija, dok je u poznoj formi eksudat serozan.

Primarni meningokokni konjunktivitis, kao i infekcije genitourinarnog trakta, retke su forme infekcija koje izaziva N. meningitidis.

Kako se postavlja dijagnoza menigokokne bolesti?

Karakteristična klinička slika, u kojoj centralno mesto imaju tipične promene na koži, uz citobiohemijski nalaz u likvoru karakterističan za bakterijski meningitis, pomažu kliničaru da se pravilno dijagnostički i terapijski opredeli.

Apsolutnu dijagnostičku vred­nost ima izolovanje, odnosno kultivisanje i tipi­ziranje N. meningitidis iz likvora i krvi. Apsolutnu dijagnostičku vrednost ima i izolovanje bakterije iz sterilnih telesnih tečnosti kao što su perikardna, pleuralna i zglobna.

Dijagnostičku vrednost ima i izolacija, odnos­no kultivisanje bakterije iz promena na koži, mada su saopštenja o procentu pozitivnih nalaza i specifičnosti dobijenih rezultata neujednačena.

Među brze dijagnostičke metode za detekciju antigena meningokoka u likvoru spadaju lateks aglutinacija, koaglutinacija i kaunterimunoelek troforeza.

Nesumnjiv napredak u dijagnostici predstav­lja reakcija lančane polimerizacije (PCR), kojom se mogu otkriti i najmanje količine meningokoknog antigena u likvoru i drugim telesnim tečnostima, sa specifičnošću od preko 90% i još većom osetljivošću, ali se ona zbog komplikovanog pos­tupka samo izuzetno koristi u kliničkoj praksi.

Diferencijalno dijagnostički treba razmatrati infekcije i oboljenja kod kojih, uz promene na koži, postoje i znaci zahvatanja nervnog sistema.

Ovakva simptomatologija može se sresti u okviru već pominjanih enterovirusnih infekcija, među kojima najčešće dileme nameće infekcija ECHO 9 virusom i rikecioze u endemskim regija­ma (npr. groznica Stenovitih planina).

Promene na koži, praćene encefalopatijom, odnosno hemoragijama u mozgu, mogu se sresti u okviru trombocitopenija različite etiologije Među vaskulitisima različite etiologije i patogeneze, najčešće dijagnostičke dileme nameće Henoch- Schoenleinova purpura.

Kako se leči meningokokna bolest?

Lek izbora za lečenje svih oblika meningokokne infek­cije  ostaje i nakon više deceni­ja upotrebe, penicilin G (250.000 IJ/kg dnevno), ili ampicilin 300-400 mg/kg dnevno), koje treba davati u podeljenim dozama na 4 sata, tako da doza penicilina za odrasle ne pređe 24 M IJ/dnevno, odnosno 12 g za ampicilin.

Dužina te­rapije zavisi od brzine oporavka, odnosno pri­sustva bakterija u likvoru i obično traje 7-10 dana.

Rezistencija meningokoka na penicilin, odnosno njegova smanjena osetljivost na ovaj lek, je retka ali prisutna u većini zemalja, kao i kod nas.

Kako sojevi rezistentni na penicilin pokazuju osetljivost na cefalosporine treće generacije (ceftriakson, cefotaksim), koji se mogu uz oprez upotrebiti i za terapiju osoba alergičnih na peni­cilin (pod uslovom da ona nije anafilaktičkog tipa), ovi lekovi postaju danas izrazito važni i u terapiji meningokokne infekcije. Ovo posebno važi za teške forme oboljenja, kada za eventualnu korekciju antibiotske terapije ostaje malo vreme­na.

Hloramfenkol se takođe sa uspehom godina­ma upotrebljavao za lečenje meningokokne infek­cije u osoba alergičnih na penicilin, a kao jeftin i efikasan lek (sa retkom fatalnom komplikacijom – aplastičnom anemijom) i danas se primenjuje u siromašnim sredinama.

Najveći terapijski problem u okviru meningo­kokne infekcije predstavljaju teški oblici meningokokcemije, posebno ako su praćeni septičkim šokom.   

U svrhe lečenja koagulopatije u toku sepse, pa i meningokokne, najčešće se koristi sveže smrznu­ta plazma (20 ml/kg u toku 20 minuta) u osoba koje imaju protrombiiisko i/ili parcijalno tromboplastinsko vreme 2-3 puta produženo u odno­su na kontrolne vrednosti, prisutan D-dimer ili razgradne produkte fibrina, koncentraciju fibrinogena ispod 100 mg/dl, odnosno vidne kliničke znake koagulopatije (krvarenja). Krioprecipitat se prihvata kao adekvatna alternativa.

Nije pokazano da terapi­ja heparinom utiče na preživljavanje obolelih od meningokokcemije komplikovane DIK-om. Ona se pokazala korisnom u redukovanju nekroza ekstremiteta i prstiju, posebno ako se primeni u prvih 72 sata bolesti (10 j/kg/h). Takođe je pokazano da upotreba niskomolekularnog hepari­na u septičkom DIK-u utiče povoljnije na korekci­ju koagulopatije u osoba sa niskom vrednošću antitrombina III (<70%) u odnosu na klasičan heparin.

Vrednost upotreba glikokortikoida u toku teških formi sepse, pa i meningokokne bolesti ostaje, uprkos višedecenijskom eksperimental­nom i kliničkom iskustvu, nejasna. Preporučuje se doza od 2 mg/kg hidrokortizona u grupi najtežih bolesnika kod kojih perzistira hipotenzija. Terapija se ograničava na 5-7 dana. Umesto hidrokortizona mogu se ordinirati proporcionalne doze deksametazona.

Oko 12 % bolesnika sa meningokokcemijom razvija fulminantnu purpuru, koja je po pravilu vezana za teške nekroze. Među preživelima preko 60 % zahteva hiruršku intervenciju, od amputaci­je pa do složenih rekonstruktivnih postupaka.

Opšta smrtnost od meningokokne infekcije procenjuje se na 7-19%, ali je ona u najtežim oblicima me­ningokokcemije, praćene septičkim šokom, zna­čajno veća i kreće se između 18-53%.

Kliničko iskustvo potvrđuje da među važne pokazatelje lošeg ishoda meningokokne bolesti treba ubrojati rasprostranjenost i brzinu progresije promena na koži, šok, razvijenu koagulopatiju, odsustvo meningitisa, nizak broj leukocita u peri­fernoj krvi i nalaz velikog broja bakterija u cerebrospinalnoj tečnosti uz odsustvo ćelijskog odgovora (“bakteriološko-ćitološka disocijacija”).